Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2014-2015 / L'épilepsie est une affection neurologique qui touche la personne dans son entièreté, c’est-à-dire qu’elle peut éprouver des difficultés d’adaptation tant au niveau physique, psychologique que social. La complexité et le phénomène d’évolution des problématiques rencontrées par les personnes, ainsi que les besoins spécifiques de ces patients justifient essentiellement l'élaboration d'un suivi infirmier adressé spécifiquement aux personnes épileptiques. Selon la méthodologie de Burns et Grove (2005), un modèle de suivi a été élaboré à l’aide de plusieurs sources et différentes méthodes de collecte, soit les entrevues qualitatives auprès des patients épileptiques (n=4) et auprès des professionnels (n=6), en plus de séances d’observation participante et d’une consultation de la littérature. En fin de compte, à la lumière des résultats obtenus, le suivi infirmier proposé cherche à répondre plus spécifiquement aux besoins des personnes épileptiques et ainsi favoriser leur adaptation, selon le modèle de Roy (2009). / Epilepsy is a neurologic disorder that can affect the person in its entirety, perturbing physical, psychological and social dimensions. The complexity and the phenomenon of evolution of problems faced by people with epilepsy, as well as specifics needs of these people justify essentially the development of a nursing follow up addressed specifically for them. According to the methodology of Burns and Grove (2005), interventions that composed the nursing follow up was created using different data sources and different collecting methods, like qualitative interviews with epileptic person (n=4) and professionals (n=6), participant observation sessions, in addition to literature review. Analysis of verbatim was done according to the approach of Giorgi (1997). Ultimately, in the light of obtained results, the proposed nursing follow up is more specific to needs and problems experienced by people with epilepsy and thus, facilitate adaptation, depending on the adaptation model of Roy (2009).

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Les virus de l'influenza infectent de 5 à 10 % des adultes et 20 à 30 % des enfants chaque année, causant des centaines de milliers de décès. Le traitement antiviral basé sur les inhibiteurs de la neuraminidase ou de la polymérase virale joue un rôle important dans la prise en charge des infections grippales sévères. Cependant, l'émergence de la résistance à ces médicaments et le développement d'une réponse inflammatoire incontrôlée constituent présentement des limites majeures dans le traitement et le contrôle de la grippe grave. Les solutions proposées à ce problème consistent à utiliser : un antiviral pour lequel un virus spécifique est sensible, des combinaisons d'antiviraux possédant différents mécanismes d'actions et des combinaisons entre un antiviral et un médicament anti-inflammatoire. Puisque l'utilisation des traitements actuels ne semble pas être généralement optimale pour soigner les patients atteints d'une infection grippale sévère, d'autres voies doivent être explorées. Les immunomodulateurs sont de plus en plus envisagés pour ce genre de situation parce qu'ils modifient la réponse immunitaire de l'organisme sans majorer le risque infectieux. Les protectines PD1 et PDX, qui font partie d'une famille de médiateurs lipidiques pro-résolvants, ont déjà démontré une activité antivirale ainsi que des propriétés anti-inflammatoires dans divers contextes cliniques. Ici, une série d'analogues de PDX ont été synthétisé dans le but d'isoler un isomère ayant les activités recherchées et compatibles avec les antiviraux utilisés. Dans ce mémoire, nous caractérisons l'effet d'un analogue de PDX (AN-137B) qui s'est démarqué par son activité antivirale contre le virus de l'influenza A. Ce stéréoisomère a démontré de la synergie lorsque combiné avec l'oseltamivir et un effet additif en combinaison avec le baloxavir en plus d'une activité anti-inflammatoire intéressante. / Influenza viruses infect 5 to 10% of adults and 20 to 30% of children each year, causing hundreds of thousands of deaths worldwide. Antiviral therapy based on neuraminidase or viral polymerase inhibitors plays an important role in the management of severe influenza infections. However, the emergence of resistance to these drugs and the development of an uncontrolled inflammatory response currently constitute major limitations in the treatment and control of severe influenza. Current approaches for this problem consist of treatment with another antiviral to which a specific virus is susceptible, combinations of antivirals with different mechanisms of action and combinations of an antiviral with an anti-inflammatory drug. Since the use of current treatments does not seem to be generally convincing for treating patients with severe influenza virus infection, other avenues must be explored. Immunomodulators are increasingly being considered for this type of therapy because they modify the body's immune response without increasing the risk of infection. The protectins PD1 and PDX, part of a family of pro-resolving mediators, have previously demonstrated antiviral activity as well as anti-inflammatory properties in various clinical settings. Here, a series of PDX analogs was synthesized with the aim of isolating an isomer with the desired increased activities and compatible with the existing antivirals. In this dissertation, we characterize the effect of a compound that stood out for its antiviral activity against the influenza A virus. This stereoisomer of PDX demonstrated synergy when combined with oseltamivir and addition in combination with baloxavir in addition to interesting anti-inflammatory activity.

Les préparations thérapeutiques d'immunoglobulines humaines (IglV) sont utilisées depuis plusieurs années dans le traitement des maladies auto-immunes. Selon certaines études, l'effet immuno-régulateur des IglV pourrait être attribuable à leur capacité d'induire la modulation de cytokines impliquées dans la régulation des leucocytes et la réponse immunitaire. Or, les mécanismes attribuables à ces modulations demeurent mal compris et controversés. Afin de faire la lumière sur ce sujet, nous avons d'abord analysé l'effet des IglV sur l'expression de plusieurs cytokines cibles dans un modèle murin de thrombocytopenic immune (PTI), une maladie auto-immune caractérisée par le développement d'auto-anticorps et la destruction des plaquettes opsonisées par phagocytose. Selon nos résultats, l'injection d'IglV permet, tel qu'il est observé chez l'humain, de réduire la destruction des plaquettes induite dans le modèle de PTI murin. Cependant, aucune modulation significative des cytokines mesurées n'a été observée dans ce modèle. D'autre part, en bloquant la phagocytose des plaquettes dans la PTI, les IglV pourraient avoir une incidence sur la présentation antigénique CMH-II dépendante et affecter à long terme la réponse auto-immune et celle de cytokines associées à l'activation des lymphocytes T CD4+. Nous avons donc évalué l'effet des IglV sur la réponse immune adaptative humorale à l'aide de souris immunisées à l'ovalbumine (OVA) et caractérisé leur effet sur l'activation des lymphocytes T à partir d'un modèle de présentation antigénique. Selon nos résultats chez la souris, l'injection d'IglV réduit la production d'anticorps spécifiques de 50% et la sécrétion de cytokines reliées à l'activation des lymphocytes T CD4+ OVA spécifiques dont 1TL-2, 1TL-4, l'IFN-y et 1TL-10. De plus, nous avons démontré que les IglV bloquaient la présentation antigénique chez les cellules présentatrice d'antigènes (CPAs) : d'une part, les IglV, par le blocage des récepteurs Fc, empêchent l'internalisation d'antigènes sous forme de complexes immuns chez la CPA et d'autre part, les IglV réduisent la présentation d'antigènes natifs par un mécanisme de compétition intracellulaire. Donc, en réduisant la présentation antigénique chez les CPAs, les IglV pourraient alors inhiber l'activation de lymphocytes T CD4 + auto-réactifs et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires impliquées dans le développement de maladies auto-immunes comme la PTI.

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Le psoriasis est une maladie de la peau pour laquelle aucun traitement curatif n’est encore connu, caractérisée par une inflammation accrue. Compte tenu des effets secondaires des traitements conventionnels, on estime qu’un pourcentage non négligeable de patients utilise des produits naturels. Les polyphénols sont des molécules multifonctionnelles pouvant être utilisées pour le traitement de maladies pluricausales comme le psoriasis. L’objectif général de ce travail a été d’étudier l’effet pharmacologique d’extraits polyphénoliques issus d’écorces d’essences canadiennes en vue d’une utilisation possible pour le traitement du psoriasis. Dans un premier temps, les extraits d’écorces de plusieurs essences canadiennes ont été analysés quant à leurs propriétés antioxydantes, toxiques et antiprolifératives. Les résultats de cette étude ont permis d’identifier l’extrait aqueux issu de l’écorce de l’épinette noire (Picea mariana) comme étant l’extrait brut le plus prometteur obtenu à partir d’écorces d’essences canadiennes. Puis, on a effectué la purification de cet extrait dans le but de produire une fraction enrichie en polyphénols et on a déterminé la structure moléculaire des composés majoritaires présents dans l’extrait purifié à l’aide de méthodes d’analyse chimique. Au total 28 composés ont été identifiés dans l’extrait purifié, en incluant le trans-resvératrol, qui a été trouvé dans des quantités importantes dans l’écorce de Picea mariana (104,19 µg.g-1 par masse d’écorce séche). Finalement, on a vérifié l’effet pharmacologique de l’extrait purifié sur la voie de signalisation NF-κB associée au TNF-α en utilisant des kératinocytes psoriasiques. On a constaté que cet extrait a la capacité d’inhiber l’expression d’ICAM-1 ainsi que la production de l’IL-6, l’IL-8, la fractalkine, le VEGF, le monoxyde d’azote et l’élafine au sein des kératinocytes psoriasiques stimulés avec le TNF-α, ce qui a été relié à l’inhibition de l’activation de NF-κB. Ce travail a permis d’étudier pour la première fois le rôle immunopharmacologique d’un extrait polyphénolique en tant qu’agent anti-TNF-α sur les kératinocytes psoriasiques. De plus, il ouvre de nouvelles perspectives pour l’analyse du rôle individuel des composés contenus dans l’extrait purifié d’épinette noire pour le traitement du psoriasis. / Psoriasis is an incurable skin disorder characterized by an important inflammation. Clinically approved antipsoriatic treatments present many undesirable effects, therefore it has been estimated that a non negligeable percent of patients use natural health products. Natural polyphenols are multifunctional molecules that could be used for the treatment of multi-causal diseases, such as psoriasis. The aim of this work was to study the pharmacological effect of polyphenolic extracts obtained from barks of Canadian species in order to evaluate their possible utilisation for psoriasis treatment. Extracts from barks of some Canadian species were firstly analyzed for their antioxidant, toxicological and antiproliferative properties. The black spruce (Picea mariana) extract obtained by hot water extraction was considered as the most valuable crude extract obtained from barks of Canadian species. Then, the purification of this extract was performed in order to produce a fraction enriched in polyphenols and the nature of major compounds present in the purified extract was determined using different chemical analysis methods. A total of 28 compounds were identified in the purified extract, including trans-resveratrol, which was determined to be present at significant level in the bark of Picea mariana (104.19 µg.g-1 dried bark). Finally, the influence of the purified extract on the TNF-α/NF-κB signaling pathway on psoriatic keratinocytes was evaluated. It was found that this extract has the capacity to inhibit the ICAM-1 expression as well as the production of IL-6, IL-8, fractalkine; VEGF, nitric oxide and elafin by psoriatic keratinocytes upon TNF-α stimulation, which was attributed to the inhibition of TNFα-induced NF-κB activation in these cells. This study provides new insight into the immunopharmacological role of a polyphenolic extract in impacting the TNF-induced responses by psoriatic keratinocytes. Additionally, it opens new perspectives for the analysis of the individual role of polyphenolic compounds present in this extract for psoriasis treatment.

Au tournant des années 2000, le domaine des sciences cognitives s’est intéressé de nouveau aux substances psychédéliques. Nous constatons qu’un nombre croissant d’études indiquent que l’expérience singulière catalysée par ces substances pourrait contribuer de manière significative au traitement de conditions et de troubles mentaux divers, allant des dépendances à la détresse en fin de vie, en passant par la dépression majeure et le stress post-traumatique. Dans le présent mémoire, nous nous intéressons à une corrélation établie, au cours de ladite « renaissance psychédélique » des vingt dernières années, entre les bénéfices thérapeutiques et psychologiques avérés du LSD et de la psilocybine et un certain type d’expérience qualifié de « mystique » et « océanique » par les chercheurs. Dans notre analyse de la littérature des sciences cognitives publiée entre 1999 et 2019 au sujet de ces deux substances psychédéliques dites sérotoninergiques, nous discernons les fondements, aussi bien théoriques que langagiers, de cette prise en compte de l’expérience de type mystique dans le contexte actuel de la psychiatrie, de la psychologie et des neurosciences. En examinant les études cliniques réalisées aux États-Unis et en Europe sur l’efficacité thérapeutique et les bénéfices psychologiques du LSD et de la psilocybine, ainsi que sur les mécanismes cérébraux sous-jacents à leur potentiel transformateur et salutaire, nous distinguons, au-delà de l’hypothèse, une mise en relation de données quantitatives probantes résultant de l’évaluation psychométrique de l’expérience psychédélique et de l’observation longitudinale des changements occasionnés par cette dernière. En réponse à notre question de recherche, nous détaillons comment les principaux instruments psychométriques employés pour quantifier la dimension mystique ou océanique de l’expérience psychédélique découlent essentiellement du modèle typologique formulé par le philosophe pérennialiste Walter Terence Stace, dont l’approche phénoménologique a facilité l’intégration de ce phénomène, classiquement associé aux traditions religieuses et aux sciences qui les étudient, dans le domaine des sciences cognitives. / At the turn of the year 2000, the field of cognitive sciences regained interest in psychedelic substances. We see that a growing number of studies indicate that the singular experience they bring about could contribute significantly to the treatment of diverse mental disorders ranging from addiction to end-of-life distress, through depression and post-traumatic stress. In this thesis, we examine a correlation that has been recognised in the course of the present “psychedelic renaissance” between the therapeutic and psychological benefits of LSD and psilocybin and a certain type of experience described as “mystical” and “oceanic” by researchers. In our analysis of the cognitive sciences’ literature published between 1999 and 2019 concerning these two (serotonergic) psychedelic substances, we discern the theoretical and linguistic foundations of this consideration of the mystical-type experience in the actual context of psychiatry, psychology and neurosciences. Looking at recent clinical studies conducted in the United Stated and Europe on the therapeutic value and psychological benefits of LSD and psilocybin, as well as on the neural mechanisms underlying their transformative potential, we distinguish, beyond hypothesis, a correlating of various quantitative data resulting both from the psychometric assessment of the psychedelic experience and from the longitudinal evaluation of its outcomes. In response to our research question, we detail how the principal psychometric instruments used to quantify the mystical or oceanic dimension of the psychedelic experience essentially derive from the typological model proposed by the perennialist philosopher Walter Terence Stace, whose phenomenological approach has facilitated the integration of this phenomenon, conventionally associated with religious traditions and the sciences that study them, in the field of cognitive sciences.

Plusieurs études font de la susceptibilité hypnotique le point central de la réponse hypnotique. Connaître les facteurs décrivant la susceptibilité est pertinent puisque cela permettrait de mieux cibler la population qui bénéficierait davantage des interventions hypnotiques. Cette · analyse explore, comme issue secondaire, les variables de l'essai contrôlé randomisé ±Hypnotic analgesia interventio~ during jirst-trimester pregnancy· termination: an open randomized trial ¿ (N=350) afin de déterminer quels facteurs décrivent le score de · susceptibilité hypnotique mesuré un mois après la procédure d'avortement, lors du suivi (N=290/350) . . Un modèle de régression linéaire multivarié a retenu huit variables descriptives de la susceptibilité, notamment l'automaticité de la réponse hypnotique qui explique la plus grande proportion de la variance totale. Le groupe d'iritervention n'a pas été retenu dans le modèle, sigrie que l'exposition hypnotique n'influence pas la susceptibilité, bien qu'elle semble par ailleurs influencer le changement d~s les croyances face à 1 '~ypnose.

Durant les 20 dernières années, les infections fongiques ont augmenté de façon considérable et causent un défi dans le domaine médical. C. albicans est responsable de 20 % à 75 % de la majorité des candidoses. La candidose buccale se produit à plus de 80% chez les patients infectés par le VIH, et C. albicans a pu être identifié chez 78-100 % des porteurs de prothèses dentaires souffrant de stomatite prothétique. Lors de traitement, les antifongiques ont une efficacité limitée. Dans le but de trouver un nouvel antifongique qui pourrait résoudre les problèmes de résistance de C. albicans aux antifongiques disponibles actuellement, nous avons évalué in vitro l'effet du famesol sur la croissance et la transformation de C. albicans ainsi que son innocuité sur les cellules gingivales humaines. Nous avons d'abord étudié l'effet du famesol à différentes concentrations (0 à 300 uM) sur la croissance et la transformation de C. albicans. Pour tester l'innocuité du famesol, nous avons utilisé des cellules épithéliales et des fibroblastes isolés de biopsies de tissus palatins. L'effet du famesol sur la croissance et la transformation de C. albicans a été analysé par numération cellulaire. L'innocuité a été étudiée par des techniques de microscopie optique et par numération cellulaire. Avec les différentes cultures cellulaires qu'on a réalisées, nous avons montré que le famesol réduit la croissance de C. albicans et inhibe sa transformation de la forme blastospore à la forme hyphe. Les études de l'innocuité du famesol sur les cellules gingivales humaines ont montré que le famesol était nocif pour les fibroblastes (70 uM) mais les cellules épithéliales étaient plus résistantes (150 uM). Nos travaux montrent aussi que le famesol et les cellules gingivales humaines ont des effets synergiques contre la transformation de C. albicans. Ces études suggèrent que le famesol pourrait être utilisé comme un agent antifongique.

L'émergence de souches de Leishmania résistantes aux traitements à base d'antimoine pentavalent représente un problème particulièrement critique. Une compréhension des mécanismes impliqués dans cette résistance est alors primordiale. Le mode d'action de l'antimoine n'est pas encore bien défini mais serait multifactoriel. Dans le laboratoire, la résistance à l'antimoine chez Leishmania a été étudiée exclusivement chez la forme promastigote in vitro. Maintenant grâce à des souches amastigotes axéniques qui ont été développées dans notre laboratoire, l'étude de la résistance chez ce stade du parasite est devenue possible. Nous avons caractérisé une souche résistante amastigote axénique Sb2000.1 qui est résistante à Sblll. De plus la résistance est stable et Sb2000.1 montre une résistance croisée au pentostam à l'intérieur des macrophages. Dans le but d'identifier les gènes dont l'expression serait modifiée chez le mutant Sb2000.1, nous avons utilisé la technique des puces à ADN. Nous avons détecté la surexpression du transporteur MRPA et du gène S-adénosylehomocysteine hydrolase enzyme impliquée dans la biosynthèse du trypanothion (TSH) chez le mutant Sblll axénique amastigote. Le niveau de la cystéine mesurer par HPLC a été trouvé augmenté chez le mutant Sb2000.1. La transfection de MRPA confère la résistance au Pentostam chez les parasites intracellulaires. Cette résistance due à MRPA a été altérée par le buthionine sulfoxymine, l'inhibiteur spécifique de yglutamylcystéine synthase. Il s'agit de la première explication moléculaire d'un mécanisme de résistance à l'antimoine chez le stade amastigote via MRPA. Ces résultats nous ont incités à faire une comparaison plus détaillée de ce mutant axénique amastigote en utilisant une technique protéomique comparative de gels 2D. Notre analyse nous a révélé l'expression différentielle de plusieurs protéines et une de ces protéines qui est sousexprimée chez le mutant est kinetoplastid membrane protein 11. Le recours à la transfection ou à l'inactivation de KMP-11 chez l'isolât promastigote sensible montre que le rôle de K.MP-11 est complexe. Pour comprendre la contribution du macrophage dans le mode d'action de SbV contre Leishmania, nous avons étudié l'expression différentielle des gènes des cellules THP-1 traitées avec le Pentostam par les puces Affymetrix. L'analyse nous a suggéré l'implication de quelques gènes dans le mode d'action de SbV dont hème oxygénage.

Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) sont une préparation thérapeutique utilisée dans le traitement de certains désordres auto-immuns. L'utilisation accrue des IgIV expose les patients ainsi que les fournisseurs à un risque de pénurie. Le but de nos travaux était donc d’élucider les mécanismes d'action des IgIV menant à une inhibition des fonctions des lymphocytes T CD8 suite à la présentation croisée d'antigènes et ce, afin d'aider au développement d'un bio-équivalent qui pourrait mimer les effets des IgIV. Nos résultats ont permis de mettre en évidence qu'un traitement aux IgIV affecte l'expression de la sélectine CD62L chez les lymphocytes T CD8 et stimule l'expression de l’enzyme Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) et du récepteur intracellulaire NLRP10 ( « nucleotide-binding oligomerization domain receptor family pyrin domain containing 10 ») chez les monocytes, améliorant ainsi notre compréhension des mécanismes produisant des effets immunomodulateurs en plus d'identifier de nouvelles cibles pour le développement de bio-équivalents aux IgIV.