Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Les virus de l'influenza infectent de 5 à 10 % des adultes et 20 à 30 % des enfants chaque année, causant des centaines de milliers de décès. Le traitement antiviral basé sur les inhibiteurs de la neuraminidase ou de la polymérase virale joue un rôle important dans la prise en charge des infections grippales sévères. Cependant, l'émergence de la résistance à ces médicaments et le développement d'une réponse inflammatoire incontrôlée constituent présentement des limites majeures dans le traitement et le contrôle de la grippe grave. Les solutions proposées à ce problème consistent à utiliser : un antiviral pour lequel un virus spécifique est sensible, des combinaisons d'antiviraux possédant différents mécanismes d'actions et des combinaisons entre un antiviral et un médicament anti-inflammatoire. Puisque l'utilisation des traitements actuels ne semble pas être généralement optimale pour soigner les patients atteints d'une infection grippale sévère, d'autres voies doivent être explorées. Les immunomodulateurs sont de plus en plus envisagés pour ce genre de situation parce qu'ils modifient la réponse immunitaire de l'organisme sans majorer le risque infectieux. Les protectines PD1 et PDX, qui font partie d'une famille de médiateurs lipidiques pro-résolvants, ont déjà démontré une activité antivirale ainsi que des propriétés anti-inflammatoires dans divers contextes cliniques. Ici, une série d'analogues de PDX ont été synthétisé dans le but d'isoler un isomère ayant les activités recherchées et compatibles avec les antiviraux utilisés. Dans ce mémoire, nous caractérisons l'effet d'un analogue de PDX (AN-137B) qui s'est démarqué par son activité antivirale contre le virus de l'influenza A. Ce stéréoisomère a démontré de la synergie lorsque combiné avec l'oseltamivir et un effet additif en combinaison avec le baloxavir en plus d'une activité anti-inflammatoire intéressante. / Influenza viruses infect 5 to 10% of adults and 20 to 30% of children each year, causing hundreds of thousands of deaths worldwide. Antiviral therapy based on neuraminidase or viral polymerase inhibitors plays an important role in the management of severe influenza infections. However, the emergence of resistance to these drugs and the development of an uncontrolled inflammatory response currently constitute major limitations in the treatment and control of severe influenza. Current approaches for this problem consist of treatment with another antiviral to which a specific virus is susceptible, combinations of antivirals with different mechanisms of action and combinations of an antiviral with an anti-inflammatory drug. Since the use of current treatments does not seem to be generally convincing for treating patients with severe influenza virus infection, other avenues must be explored. Immunomodulators are increasingly being considered for this type of therapy because they modify the body's immune response without increasing the risk of infection. The protectins PD1 and PDX, part of a family of pro-resolving mediators, have previously demonstrated antiviral activity as well as anti-inflammatory properties in various clinical settings. Here, a series of PDX analogs was synthesized with the aim of isolating an isomer with the desired increased activities and compatible with the existing antivirals. In this dissertation, we characterize the effect of a compound that stood out for its antiviral activity against the influenza A virus. This stereoisomer of PDX demonstrated synergy when combined with oseltamivir and addition in combination with baloxavir in addition to interesting anti-inflammatory activity.

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Les programmes d’intervention multidisciplinaire pour les personnes souffrant de maux de dos chroniques, malgré leur capacité à retourner environ 60% des participants au travail, représentent des coûts importants. La capacité à prédire les bénéfices thérapeutiques peut constituer un élément important pour optimiser la réponse au traitement et la réduction des coûts. La thèse poursuivait deux objectifs. Le premier consistait à réaliser une méta-analyse des prédicteurs des bénéfices suite à un traitement multidisciplinaire pour les maux de dos chroniques. Au total, 87 études ont été sélectionnées, comprenant 73 prédicteurs et 773 grandeurs d'effet reliées à trois indicateurs : la sévérité de la douleur et de l'incapacité en fin de traitement, et le retour au travail. L'âge et l'éducation, le fait de recevoir des indemnisations, la consommation de médication et de soins de santé, les stratégies positives de gestion des problèmes, les traits anxieux, la sévérité de la douleur, de l'incapacité et des limitations, la capacité aérobique, l'endurance et la force musculaire, le faible support familial, et les demandes psychologiques et physiques relatives à l'emploi constituent des prédicteurs significatifs des bénéfices obtenus. Aucune évidence ne supporte le rôle du genre, du diagnostic médical, de la présence d'anomalies radiologiques, de l'état physique du patient et du type de travail dans la prédiction tertiaire. Le second objectif visait à étudier conceptuellement et empiriquement les performances prédictives de quatre algorithmes issus des travaux en statistiques et en intelligence artificielle, soit l’analyse discriminante linéaire et logistique, les arbres de classification et les réseaux de neurones en base radiale. Les caractéristiques et limites de chaque technique sont illustrées à l'aide de simulations. Les capacités prédictives dans un contexte médical sont discutées à la lumière de cinq études de comparaison. Les données disponibles appuient le choix d'arbres de classification comme moteur de prédiction dans un contexte médical. L’utilisation des prédicteurs fiables et significatifs de la réponse thérapeutique, jointe à l'implantation d'outils de prédiction performants, permettra aux professionnels de mieux cibler leurs interventions selon le profil des patients et des bénéfices attendus, afin de pouvoir maximiser la réponse thérapeutique malgré un contexte de ressources limitées. / Multidisciplinary programs for chronic back pain patients, while returning about 60% of patients at work, represent major financial investments. The capacity to predict therapeutic outcomes may constitute an important asset to optimize treatment response and achieve cost reductions. This thesis has two objectives. The first objective was to complete a metaanalytic review of the predictors of treatment outcomes following multidisciplinary programs for low back pain. A total of 87 studies were selected, comprising 73 predictors and 773 effect sizes related to three outcomes : severity of pain and disability following program, and return to work. Age and education, receiving disability payments, medication and health services usage, positive coping strategies, anxious traits, severity of pain, disability and role limitation, aerobic capacity, physical endurance and muscular strength, low familial support, and psychological and physical demands related to employment were found to be significant predictors of outcomes. No evidence supported the predictive value of gender, medical diagnosis, radiological abnormalities, physical characteristics, and nature of work in tertiary prediction. The second objective was to study conceptually and empirically predictive performance of four algorithms coming from statistical and data mining areas, such as linear and logistic discriminant analysis, multivariate classification trees, and radial basis neural networks. Strengths and limitations of each technique are discussed using simulated data. Predictive performance with medical data are discussed based on five large comparison studies. Available data support the choice of multivariate decision trees for predictive engine in a medical setting. The selection of reliable and significant predictors of treatment response to multidisciplinary programs, coupled with the use of effective predictive tools, will allow health professionals to better tailor their interventions according to patient profiles and expected benefits, in order to maximize treatment response in a context of limited clinical and financial resources.