A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET - Positron Emission Tomography) é uma modalidade de imagens para o diagnóstico em Medicina Nuclear. São utilizados radiofármacos emissores de pósitrons que possibilitam obter imagens que representam o processo bioquímico dessas substâncias no órgão ou tecido de interesse in vivo. São detectados, em coincidência, os fótons provenientes da aniquilação pósitron/elétron, que ocorre dentro do corpo do paciente. Esta informação é posteriormente utilizada para a reconstrução do objeto em estudo. Atualmente, existem dois tipos de equipamentos capazes de realizar estudos tomográficos por emissão de pósitrons: o dedicado e a câmara PET/SPCET. Este trabalho abordou este último tipo, que permite também a realização de exames habituais de Medicina Nuclear, que usam emissores de fótons. Existem dificuldades inerentes ao método de aquisição destas imagens que afetam a quantificação de índices ou atividade. Elas estão relacionadas ao fato de a emissão de radiação obedecer a uma distribuição de Poisson, às interações físicas da radiação com o corpo do paciente e com o detector, ao ruído devido à natureza estatística destas interações e de todo o processo de detecção, assim como à metodologia de aquisição dos exames (preparo e posicionamento do paciente, taxa de contagens etc.). Correções são propostas na literatura que não são totalmente implementadas pelos fabricantes: de espalhamento, de atenuação, de eventos aleatórios, do tempo morto, de decaimento, da resolução espacial e de outras características do equipamento. O objetivo deste trabalho foi o de realizar um estudo dos métodos aplicados por dois fabricantes, assim como algumas influências das características técnicas das câmaras PET/SPECT na obtenção do índice de SUV (Standardized Uptake Value). Para isso, dados de simuladores físicos, dispostos em várias montagens, foram obtidos com uma câmara no modo 3D e outra no modo 20. Constatou-se também que a forma das fontes usadas para calibração influencia no resultado final e impõe novos desafios para a quantificação em uma situação clínica. Por fim, no momento da quantificação, a região de interesse deve ser escolhida de acordo com aquela usada para a determinação dos coeficientes de correção e calibração. Verificou-se que é viável realizar quantificações com câmaras PET/SPECT, inclusive o índice SUV. Para tanto, além das correções citadas anteriormente, é imprescindível ter o equipamento bem ajustado, assim como a obtenção de coeficientes para normalização da sensibilidade e correção do efeito de volume parcial. / Positron Emission Tomography (PET) is a Nuclear Medicine imaging modality for diagnostic purposes. Pharmaceuticals labeled with positron emitters are used and images which represent the in vivo biochemical process within tissues can be obtained. The positron/electron annihilation photons are detected in coincidence and this information is used for object reconstruction. Presently, there are two types of systems available for this imaging modality: the dedicated systems and those based on gamma camera technology. In this work, we utilized PET/SPECT systems, which also allows for the traditional Nuclear Medicine studies based on single photon emitters. There are inherent difficulties which affect quantification of activity and other indices. They are related to the Poisson nature of radioactivity, to radiation interactions with patient body and detector, noise due to statistical nature of these interactions and to all the detection processes, as well as the patient acquisition protocols. Corrections are described in the literature and not all of them are implemented by the manufacturers: scatter, attenuation, randoms, decay, dead time, spatial resolution, and others related to the properties of each equipment. The goal of this work was to assess these methods adopted by two manufacturers, as well as the influence of some technical characteristics of PET/SPECT systems on the estimation of SUV. Data from a set of phantoms were collected in 3D mode by one camera and 20, by the other. We concluded that quantification is viable in PET/SPECT systems, including the estimation of SUVs. This is only possible if, apart from the above mentioned corrections, the camera is well tuned and coefficients for sensitivity normalization and partial volume corrections are applied. We also verified that the shapes of the sources used for obtaining these factors play a role on the final results and should be dealt with carefully in clinical quantification. Finally, the choice of the region of interest is critical and it should be the same used to calculate the correction factors.

A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET - Positron Emission Tomography) é uma modalidade de imagens para o diagnóstico em Medicina Nuclear. São utilizados radiofármacos emissores de pósitrons que possibilitam obter imagens que representam o processo bioquímico dessas substâncias no órgão ou tecido de interesse in vivo. São detectados, em coincidência, os fótons provenientes da aniquilação pósitron/elétron, que ocorre dentro do corpo do paciente. Esta informação é posteriormente utilizada para a reconstrução do objeto em estudo. Atualmente, existem dois tipos de equipamentos capazes de realizar estudos tomográficos por emissão de pósitrons: o dedicado e a câmara PET/SPCET. Este trabalho abordou este último tipo, que permite também a realização de exames habituais de Medicina Nuclear, que usam emissores de fótons. Existem dificuldades inerentes ao método de aquisição destas imagens que afetam a quantificação de índices ou atividade. Elas estão relacionadas ao fato de a emissão de radiação obedecer a uma distribuição de Poisson, às interações físicas da radiação com o corpo do paciente e com o detector, ao ruído devido à natureza estatística destas interações e de todo o processo de detecção, assim como à metodologia de aquisição dos exames (preparo e posicionamento do paciente, taxa de contagens etc.). Correções são propostas na literatura que não são totalmente implementadas pelos fabricantes: de espalhamento, de atenuação, de eventos aleatórios, do tempo morto, de decaimento, da resolução espacial e de outras características do equipamento. O objetivo deste trabalho foi o de realizar um estudo dos métodos aplicados por dois fabricantes, assim como algumas influências das características técnicas das câmaras PET/SPECT na obtenção do índice de SUV (Standardized Uptake Value). Para isso, dados de simuladores físicos, dispostos em várias montagens, foram obtidos com uma câmara no modo 3D e outra no modo 20. Constatou-se também que a forma das fontes usadas para calibração influencia no resultado final e impõe novos desafios para a quantificação em uma situação clínica. Por fim, no momento da quantificação, a região de interesse deve ser escolhida de acordo com aquela usada para a determinação dos coeficientes de correção e calibração. Verificou-se que é viável realizar quantificações com câmaras PET/SPECT, inclusive o índice SUV. Para tanto, além das correções citadas anteriormente, é imprescindível ter o equipamento bem ajustado, assim como a obtenção de coeficientes para normalização da sensibilidade e correção do efeito de volume parcial. / Positron Emission Tomography (PET) is a Nuclear Medicine imaging modality for diagnostic purposes. Pharmaceuticals labeled with positron emitters are used and images which represent the in vivo biochemical process within tissues can be obtained. The positron/electron annihilation photons are detected in coincidence and this information is used for object reconstruction. Presently, there are two types of systems available for this imaging modality: the dedicated systems and those based on gamma camera technology. In this work, we utilized PET/SPECT systems, which also allows for the traditional Nuclear Medicine studies based on single photon emitters. There are inherent difficulties which affect quantification of activity and other indices. They are related to the Poisson nature of radioactivity, to radiation interactions with patient body and detector, noise due to statistical nature of these interactions and to all the detection processes, as well as the patient acquisition protocols. Corrections are described in the literature and not all of them are implemented by the manufacturers: scatter, attenuation, randoms, decay, dead time, spatial resolution, and others related to the properties of each equipment. The goal of this work was to assess these methods adopted by two manufacturers, as well as the influence of some technical characteristics of PET/SPECT systems on the estimation of SUV. Data from a set of phantoms were collected in 3D mode by one camera and 20, by the other. We concluded that quantification is viable in PET/SPECT systems, including the estimation of SUVs. This is only possible if, apart from the above mentioned corrections, the camera is well tuned and coefficients for sensitivity normalization and partial volume corrections are applied. We also verified that the shapes of the sources used for obtaining these factors play a role on the final results and should be dealt with carefully in clinical quantification. Finally, the choice of the region of interest is critical and it should be the same used to calculate the correction factors.

O tumor sob hipóxia apresenta resistência a terapia antitumoral convencional por diferentes mecanismos. O uso de métodos diagnósticos moleculares não invasivos, como imagem por PET, permite a identificação de tumores sob hipóxia e auxilia no delineamento da estratégia terapêutica mais adequada. Atualmente, diversas pesquisas têm demonstrado alternativas ao tratamento de tumores sob hipóxia, explorando características como, potencial redutor do tumor e inibição de mecanismos de adaptação celular para a sobrevivência sob essa condição. Assim, neste trabalho foi realizada a síntese e avaliação in vivo de novo derivado 2-nitroimidazol, contendo o grupo hidrofílico zwiteriônico amôniometil-trifluoroborato (AMBF3), 18F-AmBF3-bu-2NI, com potencial para geração de imagens de tumores sob hipóxia. O composto AmBF3-bu-2NI foi facilmente preparado em 4 etapas sintéticas. A marcação com 18F foi realizada via reação de troca isotópica 18F-19F e 18F-AmBF3-bu-2NI foi obtido em 14,8 ± 0,4% de rendimento radioquímico (n = 3) com decaimento corrigido, 24,5 ± 5,2 GBq/?mol de atividade específica e >99% de pureza radioquímica. Estudos de imagem e biodistribuição ex vivo em camundongos, portando tumores HT-29, demonstraram que 18F-AmBF3-bu-2NI possui rápido clearance do sangue, com excreção pelas vias hepatobiliar e renal. No entanto, o tumor não foi visualizado em imagens de PET até 3 h pós-injeção devido à baixa captação tumoral (0,54 ± 0,13 e 0,19 ± 0,04% AI/g em 1 e 3 h pós-injeção, respectivamente), devido à não difusão de 18F-AmBF3-bu-2NI através da membrana celular. Adicionalmente, compostos quinazolinicos com potencial aplicação em diagnóstico foram também sintetizados contendo unidades biorredutives, nitro-benzil e nitro-imidazol, além de grupo fluoroetil, inicialmente contendo 19F (frio), como padrão analítico para a síntese do radiotraçador. Entretanto, devido a formação de produtos voláteis durante a radiossíntese da unidade 2-[18F]fluoroetil 4-metilbenzenosulfonato (34*), para incorporação no anel quinazolínico, a obtenção do radiotraçador e os correspondentes estudos de biodistribuição e imagem não foram realizados. Em paralelo ao trabalho anterior, foi realizada a síntese de um conjunto de 12 compostos aminotriazolil-quinazolínicos com potencial atividade antitumoral, via reação de cicloadição CuAAC. Inicialmente todos derivados quinazolínicos obtidos no trabalho para aplicação no diagnóstico foram testados em uma série de linhagens de células tumorais sob condições de normóxia e hipóxia (MDA-MB-231, SKBR3, BT474, PC3, MKN45, U251, U87, MIA PaCa-2, Skmel37, e A549, na concentração de 10 ?M), empregando cisplatina como referência. Neste estudo, apenas os derivados contendo grupo nitro-benzil-triazólico 61 e 63, apresentaram cerca de 50% de inibição de células MKN45 em normóxia e 40% em células SKBR3 sob hipóxia, respectivamente. Na sequência, os 12 derivados aminotriazolil-quinazolínicos foram submetidos a avaliação da citotoxicidade in vitro sob as linhagens de células tumorais de mama (MDA-MB-231, SKBR3, BT474, na concentração de 30 ?M), empregado os controles positivos Erlotinib e ii Lapatinib. Apenas o derivado contendo a função ftalimida 9, não substituído nas posições C-6 e C-7 do anel quinazolínico, apresentou cerca de 60% de inibição de células SKBR3 em hipóxia. Paralelamente, os derivados aminotriazolil-quinazolínicos foram submetidos à avaliação de triagem da atividade inibitória frente as quinases HER2, EGFR e PERK, na concentração de 10 ?M. Todavia, não houve inibição significativa nas enzimas avaliadas na concentração testada. Novos ensaios estão em andamento a fim de determinar a capacidade dos compostos atuarem como inibidores do crescimento de outras linhagens de células tumorais. / Tumor hypoxia is resistant to conventional antitumor therapy by different mechanisms. The use of non-invasive molecular diagnostic methods, such as PET imaging, allows the identification of tumors under hypoxia and assists in designing the most appropriate therapeutic strategy. Currently, several researches have provided alternative treatments for tumors under hypoxia, exploring some specific properties, such as tumor reducing potential and inhibition of adaptive mechanisms required for cell survival under hypoxia. Thus in this work, it was performed the synthesis and in vivo evaluation of new 2-nitroimidazole derivative, containing the zwitterionic hydrophilic group, ammonium methyl- trifluoroborate (AMBF3), 18F-AmBF3-bu-2NI, with potential for tumor imaging in hypoxia. The compound AmBF3-bu-2NI was easily prepared in four steps. 18F labeling was conducted via 18F-19F isotope exchange reaction, and 18F-AmBF3-bu-2NI was obtained in 14.8 ± 0.4% (n = 3) decay-corrected radiochemical yield with 24.5 ± 5.2 GBq/?mol specific activity and > 99% radiochemical purity. Imaging and biodistribution ex vivo studies in HT-29 tumor-bearing mice showed that 18F-AmBF3-bu-2NI cleared quickly from blood, and was excreted via the hepatobiliary and renal pathways. However, tumor PET images were not visualized until 3 h post-injection due to low tumor uptake (0.54 ± 0.13 and 0.19 ± 0.04%ID/g at 1 h and 3 h post-injection, respectively) due to non-diffusion of 18F-AmBF3-bu-2NI through the cell membrane. Additionally, quinazolinic compounds with potential diagnostic application were also synthesized containing biorreductive units, nitrobenzyl and nitroimidazole, as well as a fluoroethyl group, initially containing 19F (cold), as an analytical standard for the synthesis of the radiotracer. However, due to the formation of volatile products during the radiosynthesis of the 2-[18F] fluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate (34*) unit, for incorporation into the quinazoline ring, the radiotracer preparation and its corresponding biodistribution and imaging studies were not performed. Concomitantly to the previous work, the synthesis of a set of 12 aminotriazolyl-quinazoline compounds with potential antitumor activity was performed, via the CuAAC cycloaddition reaction. Initially, all quinazolinic derivatives obtained in the work for application in the diagnosis were tested in a range of tumor cell lines under normoxia and hypoxia conditions (MDA-MB-231, SKBR3, BT474, PC3, MKN45, U251, U87, MIA PaCa-2, Skmel37, and A549, at 10 ?M), using cisplatin as a reference. In this study, only the derivatives bearing the nitrobenzyltriazole group 61 and 63 showed about 50% inhibition of MKN45 cells in normoxia and 40% in SKBR3 cells under hypoxia, respectively. In the sequence, the 12 aminotriazolyl-quinazoline derivatives were submitted to in vitro cytotoxicity evaluation using breast tumor cell lines (MDA-MB-231, SKBR3, BT474, at 30 ?M), in the presence of the reference drugs Erlotinib and Lapatinib. Only the derivative containing the phthalimide function 9, unsubstituted at C-6 and C-7 positions of the quinazoline ring, displayed about 60% inhibition on SKBR3 cells under hypoxia. Concomitantly, the inhibitory iv activity of these aminotriazolyl-quinazoline derivatives were also subjected to a screening evaluation against the HER2, EGFR and PERK kinases, 10 ?M. However, there was no significant inhibition of these enzymes at the tested concentration. New assays are ongoing to determine the inhibitory activity under other tumor cell lines.