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Implication de la sous-unité B4 des canaux sodiques dépendants du voltage dans l'invasivité des cellules cancéreuses mammaires et régulation de son expression par l'acide docosahexaènoïque / Involvement of voltage-gated sodium channel B4 subunit in breast cancer cell invasiveness and regulation by docohexaenoic acid

Bon, Emeline 07 December 2015 (has links)
La perte de l’expression de la sous-unité β4 des canaux sodiques dépendants du voltage NaV dans les tumeurs mammaires est associée à un grade cancéreux élevé et au développement des métastases. L’extinction de son expression dans les cellules MDA-MB-231 augmente de plus de deux fois leur invasivité. Au cours de cette thèse, nous avons montré que la sous-expression de β4 favorise la transition mésenchymato-amoeboïde et augmente l’invasion cancéreuse indépendante de NaV. Cette transition se caractérise par l’acquisition d’une morphologie plus arrondie, par la présence de blebs à la surface cellulaire et par une augmentation de l’activité RhoA-GTPase. Cette transition est inhibée par la surexpression du domaine intracellulaire C-terminal de la sousunité β4. L’expression de β4 peut être augmentée par un apport en acide docosahexaènoïque (22:6n-3), qui augmente l’activité du promoteur de son gène SCN4B. Le DHA augmente également l’expression de β4 en modulant l’expression des récepteurs nucléaires PPAR, sensibles aux lipides. / The loss of voltage gated sodium channel NaVβ4 subunit expression in breast cancer biopsies is associated with high grade tumors and metastatic development. The inhibition of β4 expression in MDA-MB-231 breast cancer cells enhanced their invasiveness by two fold. During this thesis, we have shown that β4 underexpression promotes mesenchymal-amoeboid transition and increases NaV-independent invasion. This transition is characterized by rounded morphology, the presence of blebs at the cell surface and an increased RhoAGTPase activity. This transition is inhibited by β4 C-terminal intracellular domain overexpression. Expression of β4 can be enhanced by a DHA supplementation that increases the encoding SCN4B promoter activity. DHA also increases β4 expression through the modulation of PPARs lipid-sensitive nuclear receptors expression.

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