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Développement d'une stratégie thérapeutique anti-inflammatoire en pathologie pulmonaire basée sur l'administration d'anti-protéases / Development of an anti-inflammatory therapeutic strategy for the treatment of long diseases based on the administration of anti-proteasesBaranger, Kévin 15 December 2008 (has links)
Les travaux de cette thèse ont porté sur l’étude des propriétés fonctionnelles d’inhibiteurs recombinants polyvalents ciblant les trois protéases à sérine du neutrophile (élastase, protéase 3, cathepsine G), libérées massivement au cours des inflammations pulmonaires. Ces inhibiteurs, dérivés de molécules naturelles (élafine, trappine-2, SLPI), interagissent fortement avec les trois protéases à sérine, sous forme soluble ou liée aux membranes des neutrophiles et possèdent des propriétés anti-bactériennes indépendantes de leurs capacités inhibitrices. De plus, nous avons montré que ces inhibiteurs peuvent être ancrés à différentes protéines de structure par transglutamination tout en conservant leurs propriétés inhibitrices. Par leurs différentes propriétés, ces inhibiteurs représentent des molécules particulièrement attractives dans le cadre du développement d’une stratégie thérapeutique basée sur l’administration d’anti-protéases par aérosol pour le traitement de maladies pulmonaires inflammatoires. / In this study, we have analysed the properties of recombinant polyvalent inhibitors of the three neutrophil serine proteinases (elastase, proteinase 3, cathepsin G), massively released during inflammatory events in various lung diseases. These inhibitors, derived from natural endogeneous inhibitors (elafin, trappin-2, SLPI), interact tightly with both free and membrane-bound neutrophil serine proteinases and possess antimicrobial properties that are independent from their inhibitory capacity. We have also shown that these polyvalent inhibitors can be covalently bound to the extracellular matrix proteins by a transglutaminase and that they retain their inhibitory properties in these conditions. With their various biological properties, these inhibitors are attractive molecules for the development of an aerosol-based therapeutic strategy for the treatment of inflammatory lung diseases.
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Evaluation d'une stratégie thérapeutique dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive basée sur l'administration d'anti-protéases par voie aérosol / Evaluation of therapeutic strategy for COFB based on aerosol delivery of protease inhibitorsTanga, Annabelle 02 April 2012 (has links)
Il est bien établi que l’inflammation joue un rôle central dans la pathogenèse de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Celle-ci va entraîner un déséquilibre marqué de la balance protéases-antiprotéases avec comme conséquence une libération massive des protéases à sérine du neutrophile (NSPs) : élastase (HNE), protéase 3 (Pr3) et cathepsine G (CG). Outre la dégradation de la matrice extracellulaire, ces protéases stimulent la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, contribuant ainsi au maintien d’une inflammation chronique. Dans une optique de ciblage de ces protéases dans la BPCO, nous avons évalué la capacité de la trappine-2 A62L (T2 A62L), un inhibiteur recombinant dérivé de trappine-2 (T2) capable d’inhiber les trois NSPs, à protéger l’épithélium alvéolaire des effets délétères engendrés par les NSPs. Dans notre étude nous avons montré que la T2 A62L inhibe significativement le détachement cellulaire et la dégradation des protéines de jonctions cellulaires (E-cadhérine, ß-caténine et Zonula Occludens-1) des cellules épithéliales alvéolaires (A549), induits par chacune des NSPs ou par des neutrophiles activés. / Inflammation has been demonstrated to play a central role in chronic obstructive pulmonary diseases (COPD). Neutrophil influx leads to a massive release of neutrophil serine proteases elastase (NSPs): elastase (HNE), proteinase 3 (Pr3) and cathepsin (CG) thereby leading to a protease/anti-protease imbalance. Besides the proteolytic damages to the lung extracellular matrix proteins, these proteases stimulate secretion of pro-inflammatory cytokines and therefore contribute to the perpetuation of inflammation. In order to target these proteases in COPD, we have examined the capacity of trappin-2 A62L (A62L T2), a genetically modified inhibitor which is able to inhibit all three serine neutrophil proteinases at the same time to protect the alveolar epithelium of the deleterious effects caused by the NSPS. In our study, we showed that T2 A62L significantly inhibits cell detachment and degradation of cell junction proteins (E-cadherin, ß-catenin and ZO-1, zonula occludens-1) of alveolar epithelial cells (A549) induced by each individual NSPS or by activated neutrophils. In addition to their antiproteolytic action T2 and T2 A62L reduced proinflammatory cytokines IL-6 and IL-8 release by A549 cells, previously stimulated by HNE or Escherichia coli lipopolysaccharide (LPS).
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