Submitted by CELSO YASSUO OKADA JUNIOR null (celso.y.j@hotmail.com) on 2017-03-13T17:54:51Z No. of bitstreams: 1 Celso Okada dissrtação de mestrado final 2017 corrigida completo.pdf: 38043667 bytes, checksum: 6cff1849abf5c3061d2c4e543e043712 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2017-03-20T13:58:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 okada_cy_me_araiq.pdf: 38043667 bytes, checksum: 6cff1849abf5c3061d2c4e543e043712 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-20T13:58:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 okada_cy_me_araiq.pdf: 38043667 bytes, checksum: 6cff1849abf5c3061d2c4e543e043712 (MD5) Previous issue date: 2017-02-21 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / A obesidade tem sido relatada como um processo inflamatório em decorrência da presença de tecido adiposo visceral, promovendo a resistência à insulina, devido a isso, a obesidade é capaz de desencadear um conjunto de doenças. Dentre as formas de tratamento da obesidade, a reeducação alimentar, atividade f´ısica regular e psicoterapia são as mais recomendadas. O presente projeto de pesquisa tem como objetivo o planejamento, síntese e caracterização de novos candidatos a fárrmacos com padrão estrutural ftalimídico para o tratamento da obesidade, por meio da inibição da enzima sn-1-Diacilglicerol Lipase α (DAGL-α), esta enzima é responsável pela produção do sinalizador lipídico 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que é diretamente responsável pela modulação de receptores canabinoides do subtipo CB1. Nota-se em pacientes obesos elevada quantidade de 2-AG, dado que sugere uma possével explicação para o descontrole da saciedade alimentar, além disso, observa-se que modulações geradas por antagonistas ao receptor CB1 foram capazes de reduzir a resistência à insulina e a obesidade, todavia, efeitos colaterais como: depressão profunda e descontrole emocional foram relatados. Nesta perspectiva, a estratégia adotada neste trabalho consistiu em inibir a enzima que catalisa a síntese de 2-AG, para isso, foi utilizado o planejamento racional de fármacos adotando-se o ligante sintetizado pelo grupo de pesquisa da universidade de Leiden, ao qual foi relatada atividade biológica promissora frente à enzima DAGL-α. No presente projeto de pesquisa foi possível desenvolver uma rota sintética de quatro etapas, e com isso, sintetizar 12 derivados ftalimídicos que foram enviados para a universidade de Leiden em colaboração científica com o professor Dr. Mário Van der Stelt para execução dos testes de inibição enzimática. Dentro do contexto do CIBFar foram realizados testes biológicos paralelos perante as doenças negligenciadas e o câncer. Os resultados para o derivado CYOJ4 foram promissores para a malária e câncer de mama, proporcionando novas perspectivas para futuros trabalhos. / Obesity has been highlighted as an inflammatory process, this association has been evidenced by visceral adipose tissue. The physiologic response of the inflammation promotes problems in the homeostatic control of food intake. In addition, obesity and metabolic syndrome are capable of triggering a group of disease. Here, we promote the planning, synthesis, and characterization of a novels drug candidates with a phthalimide structural standard for the treatment of obesity, by inhibiting the enzyme sn-1-Diacilglicerol Lipase α (DAGL-α). This protein is responsible for the production of the 2-arachidonoylglycerol a lipid marker (2-AG), which is directly associated with the modulation of cannabinoid receptors called CB1. In obese patients there is a high plasma level of 2-AG, it suggests a possible explanation for high food intake, in addition, has been observed that modulations generated by antagonists to the CB1 receptor were able to reduce insulin resistance and obesity, however, side effects such as profound depression and change in emotional responses were reported. In this perspective, the strategy used in this project was to inhibit the enzyme that catalyzes the synthesis of 2-AG, for this, the rational drug planning has adopted with the ligand synthesized by the research group of the University of Leiden, which show a biological activity promising against the DAGL-α enzyme. In this research project has been possible to develop a synthetic route of four steps, and synthesize 12 phthalimide derivatives which were sent to the university of Leiden in scientific collaboration with the professor Dr. Mario Van Der Stelt to carry out the tests of enzymatic inhibition. Within the context of CIBFar, parallel biological tests have been carried out in the tropical diseases and cancer. The results were promising for malaria and breast cancer, providing novel perspectives for future projects. / CNPq: 132099/2015-2

Dissertação de Mestrado apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC para a obtenção do titulo de Mestre em Ciências da Saúde. / Obesity is a chronic, multifactorial, and costly disease, and its prevalence is increasing in many countries. Pharmaceutical strategies for the treatment of obesity include drugs that regulate food intake, thermogenesis, fat absorption, and fat metabolism. Fenproporex is the second most commonly consumed amphetamine-based anorectic worldwide; this drug is rapidly converted in vivo into amphetamine (AMPH), which is associated with neurotoxicity. In this context, the present study evaluated the index and frequency of DNA damage in the peripheral blood of young and adult Wistar rats submitted to an acute and chronic administration of fenproporex. In the acute administration, young and adult male rats received a single injection of fenproporex (6.25, 12.5 or 25mg/kg, i.p.) or tween 2%. In the chronic administration, young and adult rats received one daily injection of fenproporex (6.25, 12.5, or 25mg/kg, i.p.) or tween 2% for 14 days. Two hours after the last injection, the rats were killed by decapitation and their peripheral blood removed for evaluation of DNA damage parameters. Our study showed that acute administration of fenproporex in young and adult rats presented higher levels of damage index and frequency in the DNA. However, chronic administration of fenproporex in young and adult rats did not alter the levels of DNA damage in both parameters of the Comet assay. Our results showed that acute administration of fenproporex promoted damage in DNA, in both young and adult rats. We suggest the activation of an efficient DNA repair mechanism that acts after chronic exposure to fenproporex. / A obesidade é uma doença crônica, multifatorial, e com tratamento de custo elevado, cuja prevalência vem aumentando em muitos países. Estratégias farmacêuticas para o tratamento da obesidade incluem os fármacos que regulam a ingestão de alimentos, a termogênese, a absorção de gordura, e seu metabolismo. O femproporex é o segundo anorexígeno a base de anfetamina (AMPH) mais consumido no mundo, o fármaco é rapidamente convertido in vivo em AMPH, a qual está associado a neurotoxicidade. Neste contexto, o presente estudo avaliou índice e frequência de dano ao DNA no sangue periférico de ratos Wistar jovens e adultos submetidos à administração aguda e crônica de femproporex. Na administração aguda, ratos machos jovens e adultos receberam uma única injeção de femproporex (6,25; 12,5 ou 25mg/kg i.p.) ou tween 2% para o grupo controle. Na administração crônica, os ratos jovens e adultos receberam uma injeção diária de femproporex (6,25; 12,5, ou 25mg/kg i.p.) ou tween 2% durante 14 dias. Duas horas após a última administração, os ratos foram mortos por decapitação e o sangue periférico coletado para avaliação dos parâmetros de dano ao DNA. O nosso estudo mostrou que a administração aguda de femproporex em ratos jovens e adultos elevou os níveis de índice e frequência de dano ao DNA. No entanto, após a administração crônica de femproporex em ratos jovens e adultos não houve alteração nos parâmetros avaliados. Os nossos resultados mostraram que a administração aguda de femproporex promoveu dano ao DNA, em ambos os ratos jovens e adultos. Com isso, sugerimos a ativação de um mecanismo eficiente de reparo ao DNA que atua após exposição crônica ao femproporex.