La céphalée migraineuse est une pathologie invalidante qui représente un véritable problème de santé publique. Cette maladie chronique se déroule en crises récurrentes de 4 à 72 heures. Les douleurs observées résultent de la mise en jeu du système trigémino-vasculaire formé par les vaisseaux sanguins cérébraux et méningés et les fibres nerveuses nociceptives trigéminales. Ces fibres nociceptives expriment une large gamme de protéines (canaux ioniques) spécialisées dans la détection et la propagation du message douloureux. Parmi eux, le canal ionique Nav1.9 revêt un intérêt particulier en raison de son expression restreinte aux neurones nociceptifs et de son rôle prépondérant dans l'activité des nocicepteurs. Les résultats obtenus dans notre laboratoire montrent que le canal Nav1.9 est un acteur majeur de la céphalée migraineuse et doit être considéré comme une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de la migraine. Nous cherchons maintenant à comprendre quel est le rôle du système immunitaire, et en particulier des mastocytes, dans la céphalée migraineuse. Les mastocytes sont localisés à proximité des vaisseaux sanguins méningés, en étroite apposition avec les fibres nociceptives. Les mastocytes sont connus pour libérer un grand nombre de médiateurs de l'inflammation par un processus de dégranulation. Nous pensons que ces facteurs sécrétés agissent sur le canal Nav1.9 et contribuent à amplifier l’inflammation neurogène et la céphalée. Nos travaux visent donc à évaluer le poids de la dégranulation mastocytaire dans la phase de céphalée migraineuse, à en comprendre les mécanismes intimes et à développer de nouveaux médicaments sur la base de ces mécanismes. / Résumé vulgarisé en anglaisMigraine is a common neurological disorder that affects a large portion of the population. This chronic disease occurs in attacks or episodes that can cause significant pain (4 to 72 hours) accompanied by light (photophobia) and sound (phonophobia) sensitivity and cutaneous hypersensitivity. Current treatments have many side effects and remain ineffective in chronic conditions.Migraine pain results from the activation of nociceptive pathways (fibers of pain) at the level of meningeal vessels. These nociceptive fibers express a wide range of proteins (ion channels) specialized in the detection and spread of the pain message. Among them, the ion channel Nav1.9 is particular interest because of its restricted expression to nociceptive neurons and its preponderant role in the activity of nociceptors. We developed a model of migraine headache in mice that has all migraine symptoms. These symptoms disappear when the gene encoding the Nav1.9 channel has been invalidated. We have shown that activation of the Nav1.9 channel is responsible for pain during a migraine attack and that it is involved in sterile neurogenic inflammation of the meninges.The results obtained show that the Nav1.9 channel is a critical determinant of migraine attack and emerges as a promising target for migraine therapeutics.

Die bakterielle Meningitis (BM) ist trotz antibiotischer Therapie eine Erkrankung mit einer hohen Mortalität und Morbidität. Kopfschmerzen und Meningismus sind Hauptsymtome und ein klinischer Hinweis für die Aktivierung trigeminaler Fasern. Ziel dieser Arbeit war es zu prüfen ob die freigesetzten Neuropeptide einen proinflammatorischen Effekt auf zerebrale Endothelzellen, einen wesentlichem Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke haben. Wir verwendeten primär kultivierte zerebrale Kapillarendothelzellen (BMEC) der Ratte und als Stimulus Neuropeptide und/oder Pneumokokkenzellwände (PCW). Beide Neuropeptide, CGRP mehr als SP, verstärken den Effekt von PCW auf die mRNA Expression und Freisetzung von TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, IL-10 und MIP-2 aus den BMEC. CGRP und SP haben nur eine geringe Wirkung. PCW regulieren die Dichte der CRLR (CGRP1-R) bzw. NK-1 Rezeptoren und erklären damit die kostimulatorische Wirkung. Zudem untersuchten wir den Effekt von PCW und/oder CGRP auf die Adrenomedullin (AM)- Synthese. AM ist ein vasodilatorisch wirkendes Peptid, dass vorwiegend in Endothelzellen konstitutiv gebildet wird und am CRLR Rezeptor wirkt. PCW und CGRP verstärken die Synthese von AM. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass PCW zur Hochregulation von Neuropeptidrezeptoren führt und CGRP und SP über diese Rezeptoren einen modulatorischen Effekt auf die Zytokinproduktion in BMEC haben. Ein genaues Verständnis dieser Interaktionen könnte die Entwicklung immunmodulatorischer Interventionen und damit eine Verbesserung der Prognose der bakteriellen Meningitis bewirken. / Despite antibiotic treatment bacterial meningitis is still associated with a high mortality and morbidity. Headache and meningismus as key symptoms, provide clear evidence for the activation of trigeminal nerve fibers. Aim of the study was to test whether the released neuropeptides have a proinflammatory effect in cerebral endothelial cells the major compartment of the blood brain barrier. We used primary brain microvascular endothelial cells of the rat (BMEC) which were stimulated with CGRP, SP and/or pneumococcal cell walls (PCW). Both neuropeptides CGRP more than SP enhanced PCW-induced mRNA expression and the release of TNF-alpha, IL-1-beta, IL-6, IL-10 and MIP-2. Neuropeptides alone were not able to induce these cytokines. PCW upregulate the density of CRLR receptor and regulate the NK-1 receptor and therefore may explain the costimulatory effect. Furthermore the effect of PCW and/or CGRP on adrenomedullin synthesis in BMEC was investigated. Adrenomedullin is a vasodilatatory peptide, which is constitutivly produced by endothelial cells and act on the CRLR receptor. PCW as well as CGRP enhance the synthesis of AM. Our data suggest that PCW upregulate neuropeptide receptors and modulate via these specific receptors the cytokine production. A detailed understanding of these interactions may open new immunmodulatory interventions and therefore may contribute to a better prognosis of bacterial meningitis.