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Réponses cellulaires du système adénosinergique à la dysoxie / Cellular response of the adenosinergic system to dysoxia

Bruzzese, Laurie 04 December 2015 (has links)
La dysoxie (hypoxie/hyperoxie) résulte de l’inadéquation entre la consommation en oxygène et ses apports, provoquant altérations du métabolisme cellulaire et impact physiopathologique majeur. L’hypoxie et l’inflammation font intervenir les facteurs HIF-1a et NF-kB qui activent le système adénosinergique. L’hypoxie augmente la concentration d’adénosine, entraîne une surexpression d’A2AR et induit une immunosuppression lymphocytaire T. Nous avons fait l‘hypothèse que l’inflammation via NF-kB influençait la suppression lymphocytaire adénosinergique; qu’une hyperhomocystéinémie favoriserait l’inflammation en modifiant la viabilité lymphocytaire; qu’in vivo, la réponse adénosinergique était modulée par l’hyperoxie. Des lymphocytes T ont été soumis à une inflammation (agents mitogènes) et à une hypoxie chimique (CoCl2). Nous avons analysé l’expression de NF-kB, HIF-1α, A2AR et évalué les concentrations en adénosine, adénosine déaminase, AMPc, et homocystéine. Enfin, nous avons étudié les effets de l’hyperoxie/hyperbarie sur la réponse adénosinergique. L’hypoxie stimule la réponse adénosinergique : NF-kB induit HIF-1α qui augmente l’expression d’A2AR, favorisant l’immunosuppression. L’inhibition de NF-kB par H2S bloque l’immunosuppression via HIF-1α/A2AR. In vivo, l’hyperoxie inhibe la réponse adénosinergique via la diminution de l’expression d’A2AR. Hypoxie et hyperoxie ont un effet en miroir sur le système adénosinergique. Manipuler la concentration en O2 permet de piloter système immunitaire et inflammation via A2AR. L’utilisation d’H2S pourrait traiter des pathologies à fort impact en santé publique, tels des troubles cardiovasculaires favorisés par l’hyperhomocystéinémie. / Dysoxia (hypoxia/hyperoxia) results from an impaired balance between oxygen-supply concentration and cellular metabolism causing various disorders. Hypoxia and inflammation involve HIF-1a and NF-kB factors and are linked via the adenosinergic response. Hypoxia increase adenosine concentration and A2A receptors (A2AR) expression which induces T-lymphocyte suppression. We hypothesized that during hypoxia, inflammation influences adenosinergic immunosuppression via NF-kB. As homocysteine promotes inflammation, which is considered as a risk factor, we hypothesized that hyperomocysteinemia affects T-cell viability and adenosinergic response. Effects of hyperoxic and hyperbaric conditions on adenosinergic system remain unclear. NF-kB, HIF-1α, and A2AR expression were studied using T-cells stimulated by mitogens under hypoxic conditions (CoCl2). Adenosine, adenosine deaminase, cAMP concentration and homocysteine metabolism were analyzed. Effect of hyperoxia on the adenosinergic pathway was addressed in a rat model using pressure chambers. HIF-1α production was induced by hypoxia, A2AR expression increased following NF-kB activation that enhanced lymphocyte-suppression. Inhibition of NF-kB by H2S resulted in improved cell-viability by down-regulating A2AR-mediated-immunosuppression. Hyperhomocysteinemia increased H2S production (transsulfuration-pathway). We also found in rat that hyperoxia repressed the adenosinergic response. Manipulating blood oxygen level constitutes an effective mean to control the immune response and inflammation via the adenosinergic system. Acting on A2AR expression via H2S production may control cardiovascular-disorders with high impact on public health.

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