京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第12920号 / 論医博第2095号 / 新制||医||1010(附属図書館) / 32130 / (主査)教授 髙橋 良輔, 教授 松田 文彦, 教授 瀬原 淳子 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

La myopathie à agrégats tubulaires (TAM) est une maladie génétique qui se caractérise par la présence d’agrégats tubulaires dans les biopsies musculaires de patients. Notre équipe a identifié pour la première fois des mutations dans STIM1 comme étant à l’origine de cette maladie. STIM1 (stromal interaction molecule 1) est le senseur calcique du réticulum sarco/endoplasmique (RE/RS). En effet, en cas de diminution du calcium (Ca2+) dans le RE/RS, STIM1 se déplie, oligomérise et migre à proximité de la membrane plasmique (MP) pour activer le canal calcique ORAI1 et permettre le remplissage des stocks. Ce mécanisme est le «store-operated Ca2+ entry» (SOCE). D’autres équipes ont rapporté une mutation dans STIM1 (p.R304W) conduisant à une TAM associée à d’autres symptômes, ou encore syndrome de Stormorken. Ainsi, ce travail a eu pour but d’étudier et de comparer l’impact des mutations TAM et Stormorken à différents niveaux du SOCE. Nous avons ainsi montré que les mutations TAM et Stormorken conduisent à une augmentation de l’expression de STIM1, à la formation de clusters constitutifs de STIM1 à proximité de la MP, ainsi qu’au recrutement du canal ORAI1 et à l’activation de la voie du NFAT, dépendante du Ca2+. / Tubular aggregate myopathy (TAM) is a genetic disorder characterized by tubular aggregates in muscle biopsies of patients. Our team identified for the first time mutations in STIM1 as causative of this disease. STIM1 (stromal interaction molecule 1) is the main calcium (Ca2+) sensor of the endo/sarcoplasmic reticulum (ER/SR). Following Ca2+ depletion of the ER/SR, STIM1 unfolds, oligomerizes and migrates close to the plasma membrane (PM) to activate the Ca2+ channel ORAI1, leading to Ca2+ entry. This mechanism is the «store-operated Ca2+ entry» (SOCE). Several teams report a mutation in STIM1 (p.R304W) leading to TAM associated with other symptoms, described as Stormorken syndrome. Therefore, this work aims to assess and compare the impact of TAM and Stormorken mutations at different stages of the SOCE pathway. We show that TAM and Stormorken mutations lead to an increase expression of the protein, a constitutive STIM1 clustering near the PM, to ORAI1 constitutive recruitment and to the activation of a Ca2+ -dependent pathway: the NFAT pathway.