No combate às neoplasias, diferentes técnicas radioterápicas têm surgido, apoiadas em avanços tecnológicos, com o objetivo de otimizar a eliminação das células tumorais produzindo o menor dano a tecidos sadios dos pacientes. Os planejamentos de tratamentos radioterápicos visam o estabelecimento de parâmetros técnicos de irradiação de forma que as doses prescritas nos volumes de tratamento sejam atingidas. Enquanto que a prescrição das doses se baseiam em considerações biológicas de radiosensibilidade dos tecidos, os cálculos físicos do planejamento levam em conta parâmetros dosimétricos associados aos feixes de radiação e às características físicas dos tecidos irradiados. A incorporação de informações de sensibilidade de tecidos aos cálculos radioterápicos pode auxiliar na particularização de tratamentos e no estabelecimento de critérios de comparação e escolha de técnicas radioterápicas, contribuindo para o controle tumoral e sucesso do tratamento. Para tanto, modelos biológicos de resposta celular à radiação ionizante devem ser bem estabelecidos. Este trabalho visou estudar a aplicabilidade do uso de modelos biológicos em cálculos de planejamento radioterápico com objetivo de auxiliar na avaliação de técnicas radioterápicas. A probabilidade de controle tumoral (TCP) foi estudada para duas formulações do modelo linear-quadrático, com e sem consideração de repopulação celular, em função de parâmetros de planejamento, como dose por fração, e de parâmetros radiobiológicos, como a razão ?/?. Além disso, o uso de critérios biológicos para comparação de técnicas radioterápicas foi testado através da simulação de um planejamento de próstata utilizando simulação Monte Carlo com o código PENELOPE. Posteriormente, planejamentos radioterápicos de tumores de próstata de cinco pacientes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP, utilizando-se três técnicas de irradiação diferentes, foram comparados através do critério de probabilidade de controle tumoral. Para tanto, matrizes de dose obtidas do sistema de planejamento radioterápico XiO foram utilizadas para obter as distribuições de TCP e histogramas TCP-volume. Os estudos realizados permitiram concluir que variações em parâmetros radiobiológicos podem influenciar significativamente cálculos de controle tumoral e que a análise de histogramas TCP-volume pode fornecer informações importantes para avaliação de tratamentos radioterápicos. Entretanto, o estabelecimento de fatores quantitativos de comparação através de critérios radiobiológicos passa pelo estabelecimento de protocolos de prescrição clínica baseados nesses critérios. Além disto, valores radiobiológicos sofreram grandes alterações na literatura recentemente e, portanto, a inclusão destes parâmetros nos cálculos de planejamentos requer grandes cuidados. / In the fight against cancer, different irradiation techniques have been developed based on technological advances and aiming to optimize the elimination of tumor cells with the lowest damage to healthy tissues. The radiotherapy planning goal is to establish irradiation technical parameters in order to achieve the prescribed dose distribution over the treatment volumes. While dose prescription is based on radiosensitivity of the irradiated tissues, the physical calculations on treatment planning take into account dosimetric parameters related to the radiation beam and the physical characteristics of the irradiated tissues. To incorporate tissue\'s radiosensitivity into radiotherapy planning calculations can help particularize treatments and establish criteria to compare and elect radiation techniques, contributing to the tumor control and the success of the treatment. Accordingly, biological models of cellular response to radiation have to be well established. This work aimed to study the applicability of using biological models in radiotherapy planning calculations to aid evaluating radiotherapy techniques. Tumor control probability (TCP) was studied for two formulations of the linear-quadratic model, with and without repopulation, as a function of planning parameters, as dose per fraction, and of radiobiological parameters, as the ?/? ratio. Besides, the usage of biological criteria to compare radiotherapy techniques was tested using a prostate planning simulated with Monte Carlo code PENELOPE. Afterwards, prostate plannings for five patients from the Hospital das Clínicas da Faculdadede Medicina de Ribeirão Preto, USP, using three different techniques were compared using the tumor control probability. In that order, dose matrices from the XiO treatment planning system were converted to TCP distributions and TCP-volume histograms. The studies performed allow the conclusions that radiobiological parameters can significantly influence tumor control calculations and that the TCP-volume histograms can provide important information for treatment techniques evaluation. However, the establishment of quantitative comparison parameters using radiobiological criteria demands the establishment of prescription protocols based on these same parameters. Also, the literature recently showed large variations in radiobiological parameters, meaning that the inclusion of those in treatment planning calculations should require a careful endeavor.

The increased interest in the use of light ion therapy is due to the high dose conformity to the target and the dense energy deposition along the tracks resulting in increased relative biological effectiveness compared to conventional radiation therapy. In spite of the good clinical experience, fundamental research on the characteristics of the ion beams is still needed in order to be able to fully explore their use. Therefore, a Monte Carlo track structure code, KITrack, simulating the transport of electrons in liquid water, has been developed and used for calculation of parameters of interest for beam characterization. The influence of the choice of the cross sections for the physical processes on the electron tracks has also been explored. As an alternative to Monte Carlo calculations a semi-analytical approach to calculate the radial dose distribution from ions, has been derived and validated. In advanced radiation therapy, accurate characterization of the beams has to be complemented by comprehensive radiobiological models, which relate the dose deposition into the cells to the outcome of the treatment. The second part of the study has therefore explored the influence of heterogeneity in the dose deposition into the cells as well as the heterogeneity in the cells sensitivity to radiation on the probability of controlling the tumor. Analytical expressions for tumor control probability including heterogeneous dose depositions or variation of radiation sensitivity of cells and tumors have been derived and validated with numerical simulations. The more realistic case of a combination of these effects has also been explored through numerical simulations. The MC code KITrack has evolved into an extremely useful tool for beam characterization. The tumor control probability, given by the analytical derived expression, can help improve radiation therapy. A novel anisotropy index has been proposed. It is a measure of the absence of isotropy and provides deeper understanding of the relationship between beam quality and biological effects. / <p>At the time of the doctoral defense, the following paper was unpublished and had a status as follows: Paper 4: Manuscript.</p>

No combate às neoplasias, diferentes técnicas radioterápicas têm surgido, apoiadas em avanços tecnológicos, com o objetivo de otimizar a eliminação das células tumorais produzindo o menor dano a tecidos sadios dos pacientes. Os planejamentos de tratamentos radioterápicos visam o estabelecimento de parâmetros técnicos de irradiação de forma que as doses prescritas nos volumes de tratamento sejam atingidas. Enquanto que a prescrição das doses se baseiam em considerações biológicas de radiosensibilidade dos tecidos, os cálculos físicos do planejamento levam em conta parâmetros dosimétricos associados aos feixes de radiação e às características físicas dos tecidos irradiados. A incorporação de informações de sensibilidade de tecidos aos cálculos radioterápicos pode auxiliar na particularização de tratamentos e no estabelecimento de critérios de comparação e escolha de técnicas radioterápicas, contribuindo para o controle tumoral e sucesso do tratamento. Para tanto, modelos biológicos de resposta celular à radiação ionizante devem ser bem estabelecidos. Este trabalho visou estudar a aplicabilidade do uso de modelos biológicos em cálculos de planejamento radioterápico com objetivo de auxiliar na avaliação de técnicas radioterápicas. A probabilidade de controle tumoral (TCP) foi estudada para duas formulações do modelo linear-quadrático, com e sem consideração de repopulação celular, em função de parâmetros de planejamento, como dose por fração, e de parâmetros radiobiológicos, como a razão ?/?. Além disso, o uso de critérios biológicos para comparação de técnicas radioterápicas foi testado através da simulação de um planejamento de próstata utilizando simulação Monte Carlo com o código PENELOPE. Posteriormente, planejamentos radioterápicos de tumores de próstata de cinco pacientes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP, utilizando-se três técnicas de irradiação diferentes, foram comparados através do critério de probabilidade de controle tumoral. Para tanto, matrizes de dose obtidas do sistema de planejamento radioterápico XiO foram utilizadas para obter as distribuições de TCP e histogramas TCP-volume. Os estudos realizados permitiram concluir que variações em parâmetros radiobiológicos podem influenciar significativamente cálculos de controle tumoral e que a análise de histogramas TCP-volume pode fornecer informações importantes para avaliação de tratamentos radioterápicos. Entretanto, o estabelecimento de fatores quantitativos de comparação através de critérios radiobiológicos passa pelo estabelecimento de protocolos de prescrição clínica baseados nesses critérios. Além disto, valores radiobiológicos sofreram grandes alterações na literatura recentemente e, portanto, a inclusão destes parâmetros nos cálculos de planejamentos requer grandes cuidados. / In the fight against cancer, different irradiation techniques have been developed based on technological advances and aiming to optimize the elimination of tumor cells with the lowest damage to healthy tissues. The radiotherapy planning goal is to establish irradiation technical parameters in order to achieve the prescribed dose distribution over the treatment volumes. While dose prescription is based on radiosensitivity of the irradiated tissues, the physical calculations on treatment planning take into account dosimetric parameters related to the radiation beam and the physical characteristics of the irradiated tissues. To incorporate tissue\'s radiosensitivity into radiotherapy planning calculations can help particularize treatments and establish criteria to compare and elect radiation techniques, contributing to the tumor control and the success of the treatment. Accordingly, biological models of cellular response to radiation have to be well established. This work aimed to study the applicability of using biological models in radiotherapy planning calculations to aid evaluating radiotherapy techniques. Tumor control probability (TCP) was studied for two formulations of the linear-quadratic model, with and without repopulation, as a function of planning parameters, as dose per fraction, and of radiobiological parameters, as the ?/? ratio. Besides, the usage of biological criteria to compare radiotherapy techniques was tested using a prostate planning simulated with Monte Carlo code PENELOPE. Afterwards, prostate plannings for five patients from the Hospital das Clínicas da Faculdadede Medicina de Ribeirão Preto, USP, using three different techniques were compared using the tumor control probability. In that order, dose matrices from the XiO treatment planning system were converted to TCP distributions and TCP-volume histograms. The studies performed allow the conclusions that radiobiological parameters can significantly influence tumor control calculations and that the TCP-volume histograms can provide important information for treatment techniques evaluation. However, the establishment of quantitative comparison parameters using radiobiological criteria demands the establishment of prescription protocols based on these same parameters. Also, the literature recently showed large variations in radiobiological parameters, meaning that the inclusion of those in treatment planning calculations should require a careful endeavor.

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A modelagem em radiobiologia possibilita prever a eficácia de tratamentos radioterápicos, especificando protocolos e estratégias para se tratar pacientes com câncer. Muitos modelos matemáticos têm sido propostos para a avaliação da Probabilidade de Controle Tumoral (TCP). Nesta tese, inicialmente apresenta-se um estudo desenvolvido em colaboração com pesquisadores da Universidade de Alberta, no Canadá, em que são comparadas as TCP\'s obtidas através de simulações Monte Carlo e dos modelos Poissoniano, de Zaider-Minerbo (ZM) e de Dawson-Hillen (DH). Os resultados mostram que, para tumores de baixa proliferação celular, o uso do modelo Poissoniano para indicação de protocolos de tratamento é tão eficaz quanto o método Monte Carlo ou o uso de modelos mais sofisticados (ZM e DH). Na segunda parte da tese, propõe-se um teste estatístico, baseado em simulações Monte Carlo do modelo de TCP de DH, para se determinar a capacidade de previsão de erradicação de tumor (cura). Obtem-se a curva ROC do teste a partir das distribuições de probabilidade da fração de células tumorais remanescentes, nas condições de cura ou não-cura. Os resultados mostram que o método pode ser também aplicado a dados clínicos, sugerindo que a avaliação do tamanho do tumor no início da radioterapia permite a prognose do tratamento a curto prazo. Na terceira parte da tese, aborda-se o estudo da fração de sobrevivência (FS) de células tumorais em função da dose de radiação a que são submetidas. Na literatura, esta fração de sobrevivência tem sido formulada através do modelo Linear-Quadrático (LQ) e, mais recentemente, da estatística não-extensiva de Tsallis. Avalia-se o comportamento dessas duas formulações em termos dos ajustes da FS a dados experimentais da literatura (referentes a células cultivadas in vitro para vários tecidos tumorais) estendendo-se assim estudos prévios da literatura. Os parâmetros da FS para ambas formulações são obtidos e a qualidade dos ajustes da FS a dados experimentais é comparada utilizando-se o qui-quadrado reduzido. Os resultados mostram que, em geral, as duas formulações permitem bons ajustes das curvas de FS. Além deste estudo, utilizamos a estatística não-extensiva de Tsallis para obtenção da TCP de ZM em função da dose, expressando-a analiticamente em termos da função Gama (para um perfil de dose típico de radiação de feixe externo) e da função Hipergeométrica (para um perfil de dose típico de braquiterapia). Finalmente, as curvas das correspondentes TCP\'s são levantadas com o uso de dados experimentais e comparadas com a TCP\'s obtidas através do modelo LQ. / Radiobiological modeling allows one to predict the efficacy of radiotherapeutic treatments, specifying protocols and strategies to treat patients with cancer. Many mathematical models have been proposed to evaluate the Tumor Control Probability (TCP). In this thesis we first present a study in colaboration with researchers at the University of Alberta, Canada, in which we compare the TCPs obtained by Monte Carlo simulations and from the Poissonian, Zaider-Minerbo (ZM) and Dawson-Hillen (DH) models. Results show that, for low proliferation tumors, the use of the Poissonian model for indicating the treatment protocol is as effective as the Monte Carlo method or more sofisticated models (ZM and DH). in the second part of the thesis, we propose a statistical test based on Monte Carlo simulations of the DH TCP model to determine the prediction capacity of tumor eradication (cure). We obtain the ROC curve of the test from the probability distributions of the remaining tumor cells for conditions of cure and non-cure. Results show that the method can also be applied to clinical data suggesting that the evaluation of the tumor size at the beginning of the radiotherapy leads to a short-term prognosis of the treatment. In the third part of the thesis, we study the surviving fraction (FS) of tumor cells as function of the radiation dose to which they are subjected. In the literature, this surviving fraction has been formulated by the Linear-Quadratic (LQ) model and, more recently, from the Tsallis non-extensive statistics. We evaluate the behaviour of both formulations in terms of the FS fittings to experimental data in the literature (related to cells cultivated for several tumoral tissues) so that we extend previous studies in the literature. The FS parameters for both formulations are obtained and the quality of the FS fittings to experimental data is compared using the reduced chi-square. Results show that in general both formulations lead to very good FS-curve fittings. Furthermore, we use the Tsallis non-extensive statistics to obtain the ZM TCP as function of the dose, expressing it analitically in terms of the Gamma function (for a dose profile typical of external beam radiation) and the Hipergeometric function (for a dose profile typical of brachitherapy). Finally, the curves of the corresponding TCPs are plotted using experimental data and then compared with TCPs obtained from the LQ model.

A modelagem em radiobiologia possibilita prever a eficácia de tratamentos radioterápicos, especificando protocolos e estratégias para se tratar pacientes com câncer. Muitos modelos matemáticos têm sido propostos para a avaliação da Probabilidade de Controle Tumoral (TCP). Nesta tese, inicialmente apresenta-se um estudo desenvolvido em colaboração com pesquisadores da Universidade de Alberta, no Canadá, em que são comparadas as TCP\'s obtidas através de simulações Monte Carlo e dos modelos Poissoniano, de Zaider-Minerbo (ZM) e de Dawson-Hillen (DH). Os resultados mostram que, para tumores de baixa proliferação celular, o uso do modelo Poissoniano para indicação de protocolos de tratamento é tão eficaz quanto o método Monte Carlo ou o uso de modelos mais sofisticados (ZM e DH). Na segunda parte da tese, propõe-se um teste estatístico, baseado em simulações Monte Carlo do modelo de TCP de DH, para se determinar a capacidade de previsão de erradicação de tumor (cura). Obtem-se a curva ROC do teste a partir das distribuições de probabilidade da fração de células tumorais remanescentes, nas condições de cura ou não-cura. Os resultados mostram que o método pode ser também aplicado a dados clínicos, sugerindo que a avaliação do tamanho do tumor no início da radioterapia permite a prognose do tratamento a curto prazo. Na terceira parte da tese, aborda-se o estudo da fração de sobrevivência (FS) de células tumorais em função da dose de radiação a que são submetidas. Na literatura, esta fração de sobrevivência tem sido formulada através do modelo Linear-Quadrático (LQ) e, mais recentemente, da estatística não-extensiva de Tsallis. Avalia-se o comportamento dessas duas formulações em termos dos ajustes da FS a dados experimentais da literatura (referentes a células cultivadas in vitro para vários tecidos tumorais) estendendo-se assim estudos prévios da literatura. Os parâmetros da FS para ambas formulações são obtidos e a qualidade dos ajustes da FS a dados experimentais é comparada utilizando-se o qui-quadrado reduzido. Os resultados mostram que, em geral, as duas formulações permitem bons ajustes das curvas de FS. Além deste estudo, utilizamos a estatística não-extensiva de Tsallis para obtenção da TCP de ZM em função da dose, expressando-a analiticamente em termos da função Gama (para um perfil de dose típico de radiação de feixe externo) e da função Hipergeométrica (para um perfil de dose típico de braquiterapia). Finalmente, as curvas das correspondentes TCP\'s são levantadas com o uso de dados experimentais e comparadas com a TCP\'s obtidas através do modelo LQ. / Radiobiological modeling allows one to predict the efficacy of radiotherapeutic treatments, specifying protocols and strategies to treat patients with cancer. Many mathematical models have been proposed to evaluate the Tumor Control Probability (TCP). In this thesis we first present a study in colaboration with researchers at the University of Alberta, Canada, in which we compare the TCPs obtained by Monte Carlo simulations and from the Poissonian, Zaider-Minerbo (ZM) and Dawson-Hillen (DH) models. Results show that, for low proliferation tumors, the use of the Poissonian model for indicating the treatment protocol is as effective as the Monte Carlo method or more sofisticated models (ZM and DH). in the second part of the thesis, we propose a statistical test based on Monte Carlo simulations of the DH TCP model to determine the prediction capacity of tumor eradication (cure). We obtain the ROC curve of the test from the probability distributions of the remaining tumor cells for conditions of cure and non-cure. Results show that the method can also be applied to clinical data suggesting that the evaluation of the tumor size at the beginning of the radiotherapy leads to a short-term prognosis of the treatment. In the third part of the thesis, we study the surviving fraction (FS) of tumor cells as function of the radiation dose to which they are subjected. In the literature, this surviving fraction has been formulated by the Linear-Quadratic (LQ) model and, more recently, from the Tsallis non-extensive statistics. We evaluate the behaviour of both formulations in terms of the FS fittings to experimental data in the literature (related to cells cultivated for several tumoral tissues) so that we extend previous studies in the literature. The FS parameters for both formulations are obtained and the quality of the FS fittings to experimental data is compared using the reduced chi-square. Results show that in general both formulations lead to very good FS-curve fittings. Furthermore, we use the Tsallis non-extensive statistics to obtain the ZM TCP as function of the dose, expressing it analitically in terms of the Gamma function (for a dose profile typical of external beam radiation) and the Hipergeometric function (for a dose profile typical of brachitherapy). Finally, the curves of the corresponding TCPs are plotted using experimental data and then compared with TCPs obtained from the LQ model.