Spelling suggestions: "subject:"tyrosinkinashämmare"" "subject:"tyrosinkinashämmaren""
1 |
Tyrosinkinashämmare vid systemisk mastocytos : Hur effektiva och säkra är midostaurin, masitinib samt avapritinib? / Treatment with tyrosine kinase inhibitors in patients with systemic mastocytosis : How effective and safe are midostaurin, masitinib and avapritinib?Näsfält, Jenny January 2020 (has links)
Mastocytos är en ovanlig myeloproliferativ neoplasi där en klonal ackumulation av mastceller påverkar olika organ. Hos mastocytospatienter ses vanligen en mutation i Kit-genen (Kit D816V) som kodar för tyrosinkinasreceptor Kit, receptorn får därav basaktivitet vilket leder till att mastcellerna kan proliferera, överleva samt ha sekretorisk aktivitet utan att aktiveras av sin ligand. Mastcellen har en hög koncentration proinflammatoriska mediatorer som vid stimuli frisätts och orsakar besvär som urticaria, diarré och anafylaxi. Prognosen för mastocytospatienter är god men ofta ses en påverkad livskvalitet och sällsynt även en förkortad livslängd. Behandling består dels av att undvika utlösande faktorer som värme, kyla, alkohol och insektsbett men även läkemedelsbehandlingar som påverkar symtom från mediatorerna som t.ex. antihistaminer och leukotrienhämmare. Vid aggressiv sjukdom används olika cytoreduktiva behandlingar, i första hand interferon-a med kladribin eller kortikosteroider men även allogen stamcellstransplantation utförs. Tyrosinkinashämmare är också cytoreduktiva genom att hämma tyrosinkinasreceptorer som har en tillväxtstimulerande effekt. Den enda godkända tyrosinkinashämmaren för mastocytos i Sverige är midostaurin som har en bred kinasprofil men studier pågår på mer selektiva hämmare som t.ex. avapritinib. Studiens syfte var att undersöka om dessa tyrosinkinashämmare är effektiva och säkra som behandling för patienter med mastocytos genom att analysera vetenskapliga artiklar från databasen Pubmed. Midostaurin visade en signifikant svarsfrekvens hos lite mer än hälften av patienterna och hade effekt i samtliga subtyper, i studierna sågs också en reduktion av mastceller i benmärg hos ungefär hälften av populationerna och en övergripande medianöverlevnad på 28,7 månader. Dock besvärades patienterna av biverkningar, vanligast illamående och kräkningar varpå en stor andel avslutade studien i förtid. I de två studierna där masitinib undersöktes sågs signifikanta resultat vad gällde förbättring i symtom som klåda, flush och depression, även serumtryptasnivåer och livskvalitet förbättrades med en varaktig respons. En stor andel biverkningar rapporterades även med masitinib med illamående och kräkningar hos över hälften av patienterna i den ena studien, dock registrerades inte så stor andel avhopp vilken kan bero på att patienterna behandlades med 5-HT3 receptorantagonister. I de sista två studierna undersöktes avapritinib in vitro ocn in vivo. Resultaten visade att avapritinib hade en överlägsen effekt jämfört med midostaurin in vitro där endast 10 % av kolonierna uppvisade Kit D816V positiv mutation efter behandling. En övergripande respons på 83 % samt antineoplastisk aktivitet sågs också hos samtliga subtyper. Biverkningar rapporterades från en stor andel av patienterna och de allvarligaste var neutropeni och anemi. Inga generella slutsatser kan dras av denna studie, dock pekar resultaten på att tyrosinkinashämmare har effekt hos patienter med systemisk mastocytos. Samtliga hämmare följs tyvärr av många och endel allvarliga biverkningar och det finns endast ett fåtal studier varav flera saknar både randomisering och kontrollgrupp för att styrka resultaten. Svarsmekanismen är också mycket komplicerad med många obesvarade frågor som vilken patient som svarar på vilken behandling och om respons beror på Kit mutation och eventuellt andra somatisk mutationer. / Mastocytosis is a rare myeloproliferative neoplasia in which a clonal accumulation of mast cells affects different organs. In mastocytosis patients a mutation is usually seen in the Kit gene (Kit D816V) encoding receptor tyrosine kinase Kit. The receptor thereby gain basal activity which allows the mast cells to proliferate, survive and have secretory activity without being activated by it’s ligand. The mast cell has a high concentration of proinflammatory mediators that are released during stimuli and cause symptoms such as urticaria, diarrhea, abdominal pain and anaphylaxis. The prognosis for mastocytosis patients is good but often affects quality of life and for some there is a shortened life expectancy. Treatment consists partly of avoiding environmental triggers such as heat, cold, alcohol and insect bites, but also drug treatments that affect the symptoms from the mediators such as antihistamines and leukotriene inhibitors. In aggressive systemic mastocytosis, various cytoreductive treatments are used, primarily interferon-a with cladribine or corticosteroids, but also allogeneic stem cell transplantation is performed. Tyrosine kinase inhibitors are also cytoreductive by inhibiting tyrosine kinase receptors that have a growth-stimulating effect. The only approved tyrosine kinase inhibitor for mastocytosis in Sweden is midostaurine, which has a broad kinase profile but studies are ongoing on more selective inhibitors such as avapritinib. The purpose of the study was to investigate whether these tyrosine kinase inhibitors are effective and safe as treatment for patients with mastocytosis by analyzing scientific articles from the database Pubmed. Midostaurine showed a significant response rate in slightly more than half of the patients and had efficacy in all subtypes, it also showed a reduction in bone marrow mast cells in about half of the populations and an overall median survival of 28.7 months. However, patients were bothered by side effects, most commonly nausea and vomiting, with a large amount completing the study prematurely. In the two studies in which masitinib was studied, significant results were seen in terms of improvement in symptoms such as pruritus, flushing and depression, also serum tryptase levels and quality of life were improved with a sustained response. A large proportion of adverse events were also reported with masitinib, nausea and vomiting were seen in more than half of the patients in one of the studies, however, not as large a proportion of dropouts was recorded. In the last two studies, avapritinib was studied in vitro and in vivo. The results showed that avapritinib had a superior effect compared to midostaurine in vitro where only 10% of the colonies had an Kit D816V positive mutation after treatment. An overall response of 83% and antineoplastic activity was also seen in all subtypes. Side effects were reported from a large proportion of patients and the most serious were neutropenia and anemia. No general conclusions can be drawn from this study; however, the results indicate that tyrosine kinase inhibitors have an effect in patients with systemic mastocytosis. Unfortunately, all inhibitors are followed by many and some serious side effects and there are only a few studies out of which several lack both randomization and control groups to confirm the results. The response mechanism is also very complicated with many unanswered questions such as which patient responds to which treatment and whether response is due to Kit mutation and other somatic mutations.
|
2 |
Behandling av kronisk myeloisk leukemi med tyrosinkinasinhibitorer i samband med graviditetMuhson, Fatima January 2019 (has links)
Bakgrund: Vid kronisk myeolid leukemi (KML) överproducerar blodstamceller omogna granulocyter som kan öka risken för infektioner, anemi och lätta blödningar. Ifall sjukdomen inte åtgärdas i tidigt skede så kan cancercellerna konkrurera ut friska blodceller vilket kan leda till ett livshotande tillstånd. KML drabbar främst vuxna över 55 år. Orsaken till KML är nästan alltid en somatisk mutation i blodcellerna som leder till förändring i karyotypen, den abnormala kromosomen kallas för Philadelphia kromosomen. De olika behandlingalternativ som finns mot KML inkluderar kemoterapi (låg dos/hög dos med stamcellstransplantation), interferon alfa, donator lymfocytinfusion och tyrosinkinasinhibitor (TKI). TKI är standardbehandling vid KML och TKIs inlkluderar imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib och ponatinib. Studier har visat att TKI administrerat på friska råttor och möss har en teratogen effekt. Syfte: Syftet med arbetet var att utvärdera risker och fördelar vid behandling av kronisk myeloid leukemi med tyrosinkinasinhibitor i samband med graviditet. Metod: Arbetet är en litteraturstudie baserat på 13 caserapporter därav 4 studier om imatinib, 4 om nilotinib, 4 om dasatinib och 1 studie om imatinib, nilotinib och dasatinib. Bosutinib och ponatinib exkluderades eftersom det fanns inga studier om exponering av dessa läkemedel under graviditet. Resultat: Från studierna om imatinib var det totalt 23 av 163 patienter som fick missfall och 14 av 90 födsel slutade med foster abnormiteter. Totalt hade 49 fall rapporterats om exponering med nilotinib under graviditet därav 46 fall resulterade i normal födsel och 3 spädbarn fick fetala abnormiteter som resulterade till dödlighet. Av de fyra fall som rapporterades om Dasatinib var det ett som slutade med abort efter vecka 17 på grund av fostrets dåliga perinatala prognos. Alla patienter behandlades inte med TKIs under graviditeten. Vissa patienter hade kombinationer av läkemedel. Slutsats: Det finns fortfarande inte bekräftade risker med TKI behandling i samband med graviditet då statistiskt underlag saknas. Fördelen med att behandlas med TKI under graviditet är att risken för återfall och försämrad sjukdomprognos förminskas. Läkaren ska alltid diskutera med patienten om eventuella risker och möjligheter. Behandling för varje patient individualiseras utifrån patienens önskemål. / Background Chronic myeloid leukemia (CML) is a type of leukemia that affects bone marrow and blood cells. In CML, the blood stem cells produce an excessive number of immature granulocytes which leads to a high count of white blood cells in patients. Consequently, the risk of acquiring infections, anemia and hemorrhage, is increased. If not successfully treated the leukemia cells will eventually crowd out platelets and healthy blood cells and ultimately lead to death. Generally, CML occurs in adults aged 55 years or older. The cause of CML is in most cases a somatic mutation that is referred to as the Philadelphia chromosome. There are various treatments for CML, I.e., chemotherapy, interferons-alpha, high-dose chemotherapy combined with a stem cell transplantation, donor lymphocyte infusion (DLI), and tyrosine kinase inhibitors (TKI). TKI are the standard treatment for CML. There are several types of TKI, namely: Imatinib, nasatinib, nilotinib, bosutinib and ponatinib. Although considered the most effective treatment for CML, there are several animal studies indicating that TKI has a teratogenic effect. Purpose The objective of this study was to evaluate the risks and benefits of TKI treatment in connection with pregnancy. Method A literature review based on 13 case reports, among them four reports about imatinib, four reports about nilotinib, four reports about dasatinib and one report describing several patients treated with imatinib, nilotinib and dasatinib. Studies about bosutinib and ponatinib are excluded from this study due to the lack of scientific research regarding their impact on pregnant women. Result The studies about Imatinib showed that 23 of 163 patients had miscarriage. Furthermore, 14 of the 90 live births resulted in foster abnormalities. There were totally 49 cases in which Nilotinib was administered to pregnant women. In 46 cases the patients gave birth to healthy children. However, in three cases the fetuses were abnormal and in one of these cases the child was stillborn. Moreover, there were four case studies in which the patients were treated with dasatinib. In one case the treatment lead to an abortion after week 17 due do the fetus poor perinatal prognosis. All patients were not treated with TKIs during pregnancy. Some patients had combinations of drugs. Conclusion There are still no confirmed risks with TKI treatment in connection with pregnancy because statistical evidence is missing. The benefit of being treated with TKI during pregnancy is that the risk of relapse and impaired disease prognosis is reduced. The doctor should always discuss with the patient about risks and opportunities. Treatment for each patiens is individualized based on the patients wishes.
|
Page generated in 0.0462 seconds