ABSTRACT Selective progesterone receptor modulators (SPRM) represent a new class of synthetic steroids which can interact with the progesterone receptor (PR) and can exert agonist, antagonist or mixed effects on various progesterone target tissues in vivo. VA-2914 is a selective progesterone receptor modulator with potential contraceptive activity. We evaluated VA 2914 for ovulation inhibition in women, using three experimental doses ( 2,5 mg/d, 5 mg/d, 10 mg/d ) given continuously for three months. We examined the endometrial impact in each group. Anovulation (defined by absence of progesterone above 3 ng/ml ) was obtained in nearly 80% women in the 5 and 10 mg/d groups with a great rate of amenorrhea ( 81.2 and 90% cases in the 5 and 10 mg/d groups ). Estradiol levels remained in the physiological follicular phase range. Endometrial histological analysis show predominantly usual patterns of secretory phase. Some cystic glandular dilatations are observed in rare cases ; any hyperplasia was detected. VA-2914 induces amenorrhea while progestins cause endometrial spotting and bleeding. This abnormal bleeding due to progestins is a consequence of focal stromal proteolysis by increase in naked vessel size and density. We quantified the effects of VA 2914 on endometrial vascularisation, fibrillar matrix and VEGF-A expression in endometrial biopsies from 41 women before and after 12 weeks daily treatment (2,5 , 5 or 10 mg/d VA 2914 versus placebo). We did not observed changes in endometrial vessels, collagen network and VEGF-A distribution between the luteal phase at baseline and under VA 2914. From these observations, we can assess that VA 2914 does not behave like a progestin since it does not alter the endometrial matrix nor the pattern of endometrial vessels. Résumé : Les modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone ( SPRMs) constituent une nouvelle famille de stéroïdes présentant des propriétés mixtes agonistes ou antagonistes en fonction des gènes cibles, du contexte cellulaire, de la présence simultanée dautres ligands du récepteur de la progestérone (Spitz 2003). Le chef de file de cette famille, la mifépristone, est utilisé depuis plusieurs décennies pour ses propriétés abortives. Son intérêt dans la contraception post coïtale a été démontré. Des molécules aux propriétés abortives réduites sont à létude ou en cours de développement dans les domaines de la contraception, du cancer du sein, du traitement médical de lendométriose et des fibromes utérins (Pintiaux et al. 2009). Le VA2914 que nous étudions, fait partie de ces SPRMs en cours de développement. Nous avons démontré sa capacité à inhiber lovulation à partir de 5 mg administrés par voie orale quotidiennement. Il exerce une action endométriale participant vraisemblablement à leffet contraceptif . Il ninhibe pas le développement folliculaire et permet déviter la carence estrogénique observée sous progestatif antigonadotrope. A partir de la dose de 5 mg par jour, son utilisation saccompagne dun haut taux daménorrhée (Chabbert-Buffet et al. 2007). Lutilisation dun SPRM au long cours pose le problème dun endomètre soumis aux estrogènes endogènes sans opposition progestative. Limpact dun SPRM sur lendomètre varie en fonction de la molécule, de son dosage, de la présence concomitante dautres stéroïdes et de lespèce à laquelle ce SPRM est administré (Chwalisz et al. 2000). Des aspects histologiques particuliers sont décrits dans les endomètres soumis aux SPRMs. Il sagit de la coexistence daspects histologiques non présents de façon simultanée physiologiquement ( aspects sécrétoires et prolifératifs coexistant au sein du même endomètre, signes dapoptose et dactivité mitotique au sein dune même glande) (Mutter et al. 2008). La persistance dune activité mitotique est observée dans les glandes endométriales des patientes anovulatoires soumises au VA2914 (Chabbert-Buffet et al. 2007). Lutilisation de cette molécule quotidiennement et à long terme nest donc pas dactualité contrairement à son utilisation ponctuelle dans le cadre de la contraception postcoïtale (Creinin 2006). La place des SPRMs en contraception classique doit être définie. Différents schémas dadministration et différents dosages devront être évalués en termes defficacité et de sécurité. Lutilisation des SPRMs pourrait être utile pour contrer les saignements indésirables observés lors de la prise de progestatif seul. Contrairement aux patientes soumises aux progestatifs seuls, les patientes sous VA2914 présentent un haut taux d'aménorrhée. Lors du saignement physiologique menstruel comme lors de l'administration de progestatif seul, la dégradation locale du stroma endométrial et une lyse du réseau fibrillaire riche en collagène sont classiquement observées (Galant et al. 2000). Sous VA2914, nous nobservons pas de dégradation de la matrice extracellulaire (Ravet et al. 2009). Le rôle des métalloprotéases matricielles dans les saignements normaux et pathologiques de l'endomètre humain est bien connu . Le profil d'expression des métalloprotéases matricielles dans l'endomètre des patientes traitées par VA2914 à différents dosages peut contribuer à lintégrité endométriale observée. Une angiogenèse aberrante est observée sous progestatif. Une modification de la densité vasculaire endométriale et une altération de la maturation de la paroi des vaisseaux, déficitaire en péricytes et en cellules musculaires lisses ont été décrites (Hickey et al. 1999; Hickey et al. 2000; Jondet et al. 2005; Rogers et al. 1993; Stephanie et al. 2007). L'observation de la vascularisation de lendomètre exposé au dispositif intrautérin au lévonorgestrel durant 1 à 3 mois montre une augmentation très importante (11,5 fois) des petits vaisseaux non matures constitués exclusivement d'un endothélium. Le nombre de vaisseaux partiellement matures est augmenté de 6 fois. Au plus long cours, ces vaisseaux immatures ou partiellement matures restent néanmoins 4 fois plus fréquents que dans les endomètres non soumis à cette thérapeutique. La surface vasculaire et la densité augmentent au cours du temps sous ce dispositif hormonal (Stephanie et al. 2007). De telles modifications ne sont pas observées sous VA2914 et peuvent contribuer à l'absence de saignement. Au cours du cycle témoin, nous avons observé la présence de vaisseaux matures, représentant 80 % de la surface vasculaire totale. Après 3 mois de traitement sous VA2914 aux différentes doses, aucun changement vasculaire n'est observé. Sous VA2914, nous ne constatons pas de modification de l'expression du VEGFA ni de modification de sa distribution qui apparaît prédominante au niveau de la portion apicale des cellules épithéliales de surface et glandulaires. L'absence de modification de la distribution et de l'intensité du marquage du VEGFA (Vascular endothelial growth factor) et la stabilité du rapport Ang-1/Ang-2 avant et sous traitement par VA2914 n'est pas en faveur d'un remodelage vasculaire important (Ravet et al. 2009). Au niveau du réseau vasculaire endométrial, le VA2914 ne paraît donc pas se comporter comme un agoniste du récepteur de la progestérone.