One of the most common measures of clinical outcomes is the survival time. Accurately linking cancer molecular profiling with survival outcome advances clinical management of cancer. However, existing survival analysis relies intensively on statistical evidence from a single level of data, without paying much attention to the integration of interacting multi-level data and the underlying biology. Advances in genomic techniques provide unprecedented power of characterizing the cancer tissue in a more complete manner than before, opening the opportunity of designing biologically informed and integrative approaches for survival analysis. Many cancer tissues have been profiled for gene expression levels and genomic variants (such as copy number alterations, sequence mutations, DNA methylation, and histone modification). However, it is not clear how to integrate the gene expression and genetic variants to achieve a better prediction and understanding of the cancer survival. To address this challenge, we propose two approaches for data integration in order to both biologically and statistically boost the features selection process for proper detection of the true predictive players of survival. The first approach is data-driven yet biologically informed. Consistent with the biological hierarchy from DNA to RNA, we prioritize each survival-relevant feature with two separate scores, predictive and mechanistic. With mRNA expression levels in concern, predictive features are those mRNAs whose variation in expression levels are associated with the survival outcome, and mechanistic features are those mRNAs whose variation in expression levels are associated with genomic variants (copy number alterations (CNAs) in this study). Further, we propose simultaneously integrating information from both the predictive model and the mechanistic model through our new approach GEMPS (Gene Expression as a Mediator for Predicting Survival). Applied on two cancer types (ovarian and glioblastoma multiforme), our method achieved better prediction power than peer methods. Gene set enrichment analysis confirms that the genes utilized for the final survival analysis are biologically important and relevant. The second approach is a generic mathematical framework to biologically regularize the Cox's proportional hazards model that is widely used in survival analysis. We propose a penalty function that both links the mechanistic model to the clinical model and reflects the biological downstream regulatory effect of the genomic variants on the mRNA expression levels of the target genes. Fast and efficient optimization principles like the coordinate descent and majorization-minimization are adopted in the inference process of the coefficients of the Cox model predictors. Through this model, we develop the regulator-target gene relationship to a new one: regulator-target-outcome relationship of a disease. Assessed via a simulation study and analysis of two real cancer data sets, the proposed method showed better performance in terms of selecting the true predictors and achieving better survival prediction. The proposed method gives insightful and meaningful interpretability to the selected model due to the biological linking of the mechanistic model and the clinical model. Other important forms of clinical outcomes are monitoring angiogenesis (formation of new blood vessels necessary for tumor to nourish itself and sustain its existence) and assessing therapeutic response. This can be done through dynamic imaging, in which a series of images at different time instances are acquired for a specific tumor site after injection of a contrast agent. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) is a noninvasive tool to examine tumor vasculature patterns based on accumulation and washout of the contrast agent. DCE-MRI gives indication about tumor vasculature permeability, which in turn indicates the tumor angiogenic activity. Observing this activity over time can reflect the tumor drug responsiveness and efficacy of the treatment plan. However, due to the limited resolution of the imaging scanners, a partial-volume effect (PVE) problem occurs, which is the result of signals from two or more tissues combining together to produce a single image concentration value within a pixel, with the effect of inaccurate estimation to the values of the pharmacokinetic parameters. A multi-tissue compartmental modeling (CM) technique supported by convex analysis of mixtures is used to mitigate the PVE by clustering pixels and constructing a simplex whose vertices are of a single compartment type. CAM uses the identified pure-volume pixels to estimate the kinetics of the tissues under investigation. We propose an enhanced version of CAM-CM to identify pure-volume pixels more accurately. This includes the consideration of the neighborhood effect on each pixel and the use of a barycentric coordinate system to identify more pure-volume pixels and to test those identified by CAM-CM. Tested on simulated DCE-MRI data, the enhanced CAM-CM achieved better performance in terms of accuracy and reproducibility. / Ph. D. / Disease outcome can refer to an event, state, condition, or behavior for some aspect of a patient’s health status. Event can express survival, while behavior can assess drug efficacy and treatment responsiveness. To gain deeper and, hence, better understanding about diseases, symptoms inspection has been shifted from the physical symptoms appearing externally on the human body to internal symptoms that require invasive and noninvasive techniques to find out and quantify them. These internal symptoms can be further divided into phenotypic and genotypic symptoms. Examples of phenotypes can include shape, structure, and volume of a specific human body organ or tissue. Examples of genotypes can be the dosage of the genetic information and the activity of genes, where genes are responsible for identifying the function of the cells constituting tissues. Linking disease phenotypes and genotypes to disease outcomes is of great importance to widen the understanding of disease mechanisms and progression. In this dissertation, we propose novel computational techniques to integrate data generated from different platforms, where each data type addresses one aspect of the disease internal symptoms, to provide wider picture and deeper understanding about a disease. We use imaging and genomic data with applications in ovarian, glioblastoma multiforme, and breast cancers to test the proposed techniques. These techniques aim to provide outcomes that are statistically significant, as what current peer methods do, beside biological insights, which current peer methods lack.

O conceito de heterogeneidade vascular é bem aceito pela comunidade cientifica, desempenhando papel essencial em processos fisiológicos e patológicos. Uma vez que os vasos sanguíneos são importantes na organogênese, diferenciação e morfogênese de tecidos e órgãos, torna-se interessante desvendar a diversidade vascular cerebral, identificando novos marcadores moleculares para este órgão tão importante. Utilizando tecnologia combinatorial de phage display in vivo, identificamos um novo motivo peptídico, na qual os aminoácidos FenilalaninaArginina-Triptofano (Phe-Arg-Trp; FRW) predominam. Este motivo peptídico é um ligante seletivo para vasos sanguíneos cerebrais e não se acumula em outros órgãos, incluíndo tecidos como intestinos e gônadas, que também apresentam barreiras endoteliais especificas. No entanto, mais surpreendente foi a observação de que o motivo FRW não se liga aos vasos sanguíneos da retina, o que implica em uma diferença até então desconhecida entre duas barreiras: a barreira hematoencefálica e a barreira hematoretiniana. Combinando phage display in vivo e microscopia eletrônica de transmissão, observamos a presença de partículas de fago ligadas à vasculatura cerebral em um nível supramolecular: aglomerados de fagos filamentosos expressando o motivo FRW foram visualizados ligados às regiões de contato entre as células endoteliais. Por fim, a utilização do peptídeo CFFWKFRWMC permite imageamento in vivo, demonstrando que novas ferramentas para estudar e visualizar o cérebro podem surgir deste motivo. / The concept of vascular heterogeneity is well accepted by the scientific community, playing an essential role in physiological and pathological processes. Since blood vessels are important in organogenesis, differentiation, and morphogenesis of tissues and organs, it becomes interesting to unveil the cerebral vascular diversity, identifying new molecular markers for such important organ. Using in vivo phage display, we show that a new peptide motif that emerged from our combinatorial screening of the vasculature binds selectively to blood vessels in the brain in vivo but not to vessels in other organs. Peptides containing a conserved motif in which amino acids Phenylalanine-Arginine-Tryptophan (Phe-Arg-Trp; FRW) predominate could be visualized by transmission electron microscopy bound to the junctions between endothelial in all areas of the brain, including the optic nerve but not in other barrier containing tissues, such as intestines and testis. Remarkably, peptides containing the motif do not bind to vessels in the retina, implying an important molecular difference between these two vascular barriers. Furthermore, the peptide allows for in vivo imaging, demonstrating that new tools for studying and imaging the brain are likely to emerge from this motif.

[ES] El futuro de la imagen médica está ligado a la inteligencia artificial. El análisis manual de imágenes médicas es hoy en día una tarea ardua, propensa a errores y a menudo inasequible para los humanos, que ha llamado la atención de la comunidad de Aprendizaje Automático (AA). La Imagen por Resonancia Magnética (IRM) nos proporciona una rica variedad de representaciones de la morfología y el comportamiento de lesiones inaccesibles sin una intervención invasiva arriesgada. Sin embargo, explotar la potente pero a menudo latente información contenida en la IRM es una tarea muy complicada, que requiere técnicas de análisis computacional inteligente. Los tumores del sistema nervioso central son una de las enfermedades más críticas estudiadas a través de IRM. Específicamente, el glioblastoma representa un gran desafío, ya que, hasta la fecha, continua siendo un cáncer letal que carece de una terapia satisfactoria. Del conjunto de características que hacen del glioblastoma un tumor tan agresivo, un aspecto particular que ha sido ampliamente estudiado es su heterogeneidad vascular. La fuerte proliferación vascular del glioblastoma, así como su robusta angiogénesis han sido consideradas responsables de la alta letalidad de esta neoplasia. Esta tesis se centra en la investigación y desarrollo del método Hemodynamic Tissue Signature (HTS): un método de AA no supervisado para describir la heterogeneidad vascular de los glioblastomas mediante el análisis de perfusión por IRM. El método HTS se basa en el concepto de hábitat, que se define como una subregión de la lesión con un perfil de IRM que describe un comportamiento fisiológico concreto. El método HTS delinea cuatro hábitats en el glioblastoma: el hábitat HAT, como la región más perfundida del tumor con captación de contraste; el hábitat LAT, como la región del tumor con un perfil angiogénico más bajo; el hábitat IPE, como la región adyacente al tumor con índices de perfusión elevados; y el hábitat VPE, como el edema restante de la lesión con el perfil de perfusión más bajo. La investigación y desarrollo de este método ha originado una serie de contribuciones enmarcadas en esta tesis. Primero, para verificar la fiabilidad de los métodos de AA no supervisados en la extracción de patrones de IRM, se realizó una comparativa para la tarea de segmentación de gliomas de grado alto. Segundo, se propuso un algoritmo de AA no supervisado dentro de la familia de los Spatially Varying Finite Mixture Models. El algoritmo propone una densidad a priori basada en un Markov Random Field combinado con la función probabilística Non-Local Means, para codificar la idea de que píxeles vecinos tienden a pertenecer al mismo objeto. Tercero, se presenta el método HTS para describir la heterogeneidad vascular del glioblastoma. El método se ha aplicado a casos reales en una cohorte local de un solo centro y en una cohorte internacional de más de 180 pacientes de 7 centros europeos. Se llevó a cabo una evaluación exhaustiva del método para medir el potencial pronóstico de los hábitats HTS. Finalmente, la tecnología desarrollada en la tesis se ha integrado en la plataforma online ONCOhabitats (https://www.oncohabitats.upv.es). La plataforma ofrece dos servicios: 1) segmentación de tejidos de glioblastoma, y 2) evaluación de la heterogeneidad vascular del tumor mediante el método HTS. Los resultados de esta tesis han sido publicados en diez contribuciones científicas, incluyendo revistas y conferencias de alto impacto en las áreas de Informática Médica, Estadística y Probabilidad, Radiología y Medicina Nuclear y Aprendizaje Automático. También se emitió una patente industrial registrada en España, Europa y EEUU. Finalmente, las ideas originales concebidas en esta tesis dieron lugar a la creación de ONCOANALYTICS CDX, una empresa enmarcada en el modelo de negocio de los companion diagnostics de compuestos farmacéuticos. / [EN] The future of medical imaging is linked to Artificial Intelligence (AI). The manual analysis of medical images is nowadays an arduous, error-prone and often unaffordable task for humans, which has caught the attention of the Machine Learning (ML) community. Magnetic Resonance Imaging (MRI) provides us with a wide variety of rich representations of the morphology and behavior of lesions completely inaccessible without a risky invasive intervention. Nevertheless, harnessing the powerful but often latent information contained in MRI acquisitions is a very complicated task, which requires computational intelligent analysis techniques. Central nervous system tumors are one of the most critical diseases studied through MRI. Specifically, glioblastoma represents a major challenge, as it remains a lethal cancer that, to date, lacks a satisfactory therapy. Of the entire set of characteristics that make glioblastoma so aggressive, a particular aspect that has been widely studied is its vascular heterogeneity. The strong vascular proliferation of glioblastomas, as well as their robust angiogenesis and extensive microvasculature heterogeneity have been claimed responsible for the high lethality of the neoplasm. This thesis focuses on the research and development of the Hemodynamic Tissue Signature (HTS) method: an unsupervised ML approach to describe the vascular heterogeneity of glioblastomas by means of perfusion MRI analysis. The HTS builds on the concept of habitats. A habitat is defined as a sub-region of the lesion with a particular MRI profile describing a specific physiological behavior. The HTS method delineates four habitats within the glioblastoma: the HAT habitat, as the most perfused region of the enhancing tumor; the LAT habitat, as the region of the enhancing tumor with a lower angiogenic profile; the potentially IPE habitat, as the non-enhancing region adjacent to the tumor with elevated perfusion indexes; and the VPE habitat, as the remaining edema of the lesion with the lowest perfusion profile. The research and development of the HTS method has generated a number of contributions to this thesis. First, in order to verify that unsupervised learning methods are reliable to extract MRI patterns to describe the heterogeneity of a lesion, a comparison among several unsupervised learning methods was conducted for the task of high grade glioma segmentation. Second, a Bayesian unsupervised learning algorithm from the family of Spatially Varying Finite Mixture Models is proposed. The algorithm integrates a Markov Random Field prior density weighted by the probabilistic Non-Local Means function, to codify the idea that neighboring pixels tend to belong to the same semantic object. Third, the HTS method to describe the vascular heterogeneity of glioblastomas is presented. The HTS method has been applied to real cases, both in a local single-center cohort of patients, and in an international retrospective cohort of more than 180 patients from 7 European centers. A comprehensive evaluation of the method was conducted to measure the prognostic potential of the HTS habitats. Finally, the technology developed in this thesis has been integrated into an online open-access platform for its academic use. The ONCOhabitats platform is hosted at https://www.oncohabitats.upv.es, and provides two main services: 1) glioblastoma tissue segmentation, and 2) vascular heterogeneity assessment of glioblastomas by means of the HTS method. The results of this thesis have been published in ten scientific contributions, including top-ranked journals and conferences in the areas of Medical Informatics, Statistics and Probability, Radiology & Nuclear Medicine and Machine Learning. An industrial patent registered in Spain, Europe and EEUU was also issued. Finally, the original ideas conceived in this thesis led to the foundation of ONCOANALYTICS CDX, a company framed into the business model of companion diagnostics for pharmaceutical compounds. / [CA] El futur de la imatge mèdica està lligat a la intel·ligència artificial. L'anàlisi manual d'imatges mèdiques és hui dia una tasca àrdua, propensa a errors i sovint inassequible per als humans, que ha cridat l'atenció de la comunitat d'Aprenentatge Automàtic (AA). La Imatge per Ressonància Magnètica (IRM) ens proporciona una àmplia varietat de representacions de la morfologia i el comportament de lesions inaccessibles sense una intervenció invasiva arriscada. Tanmateix, explotar la potent però sovint latent informació continguda a les adquisicions de IRM esdevé una tasca molt complicada, que requereix tècniques d'anàlisi computacional intel·ligent. Els tumors del sistema nerviós central són una de les malalties més crítiques estudiades a través de IRM. Específicament, el glioblastoma representa un gran repte, ja que, fins hui, continua siguent un càncer letal que manca d'una teràpia satisfactòria. Del conjunt de característiques que fan del glioblastoma un tumor tan agressiu, un aspecte particular que ha sigut àmpliament estudiat és la seua heterogeneïtat vascular. La forta proliferació vascular dels glioblastomes, així com la seua robusta angiogènesi han sigut considerades responsables de l'alta letalitat d'aquesta neoplàsia. Aquesta tesi es centra en la recerca i desenvolupament del mètode Hemodynamic Tissue Signature (HTS): un mètode d'AA no supervisat per descriure l'heterogeneïtat vascular dels glioblastomas mitjançant l'anàlisi de perfusió per IRM. El mètode HTS es basa en el concepte d'hàbitat, que es defineix com una subregió de la lesió amb un perfil particular d'IRM, que descriu un comportament fisiològic concret. El mètode HTS delinea quatre hàbitats dins del glioblastoma: l'hàbitat HAT, com la regió més perfosa del tumor amb captació de contrast; l'hàbitat LAT, com la regió del tumor amb un perfil angiogènic més baix; l'hàbitat IPE, com la regió adjacent al tumor amb índexs de perfusió elevats, i l'hàbitat VPE, com l'edema restant de la lesió amb el perfil de perfusió més baix. La recerca i desenvolupament del mètode HTS ha originat una sèrie de contribucions emmarcades a aquesta tesi. Primer, per verificar la fiabilitat dels mètodes d'AA no supervisats en l'extracció de patrons d'IRM, es va realitzar una comparativa en la tasca de segmentació de gliomes de grau alt. Segon, s'ha proposat un algorisme d'AA no supervisat dintre de la família dels Spatially Varying Finite Mixture Models. L'algorisme proposa un densitat a priori basada en un Markov Random Field combinat amb la funció probabilística Non-Local Means, per a codificar la idea que els píxels veïns tendeixen a pertànyer al mateix objecte semàntic. Tercer, es presenta el mètode HTS per descriure l'heterogeneïtat vascular dels glioblastomas. El mètode HTS s'ha aplicat a casos reals en una cohort local d'un sol centre i en una cohort internacional de més de 180 pacients de 7 centres europeus. Es va dur a terme una avaluació exhaustiva del mètode per mesurar el potencial pronòstic dels hàbitats HTS. Finalment, la tecnologia desenvolupada en aquesta tesi s'ha integrat en una plataforma online ONCOhabitats (https://www.oncohabitats.upv.es). La plataforma ofereix dos serveis: 1) segmentació dels teixits del glioblastoma, i 2) avaluació de l'heterogeneïtat vascular dels glioblastomes mitjançant el mètode HTS. Els resultats d'aquesta tesi han sigut publicats en deu contribucions científiques, incloent revistes i conferències de primer nivell a les àrees d'Informàtica Mèdica, Estadística i Probabilitat, Radiologia i Medicina Nuclear i Aprenentatge Automàtic. També es va emetre una patent industrial registrada a Espanya, Europa i els EEUU. Finalment, les idees originals concebudes en aquesta tesi van donar lloc a la creació d'ONCOANALYTICS CDX, una empresa emmarcada en el model de negoci dels companion diagnostics de compostos farmacèutics. / En este sentido quiero agradecer a las diferentes instituciones y estructuras de financiación de investigación que han contribuido al desarrollo de esta tesis. En especial quiero agradecer a la Universitat Politècnica de València, donde he desarrollado toda mi carrera acadèmica y científica, así como al Ministerio de Ciencia e Innovación, al Ministerio de Economía y Competitividad, a la Comisión Europea, al EIT Health Programme y a la fundación Caixa Impulse / Juan Albarracín, J. (2020). Unsupervised learning for vascular heterogeneity assessment of glioblastoma based on magnetic resonance imaging: The Hemodynamic Tissue Signature [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/149560

[ES] Los tumores cerebrales son una de las enfermedades más devastadoras en la actualidad por el importante deterioro cognitivo que sufren los pacientes, la elevada tasa de mortalidad y el mal pronóstico. Los astrocitomas de grado 4 conllevan una supervivencia de cinco años en aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados, siendo los tumores más agresivos y letales del Sistema Nervioso Central (SNC). Los astrocitomas de grado 4 siguen siendo un problema médico complejo aún sin resolver. A pesar de representar más del 60% de los tumores cerebrales malignos en adultos, estos tumores tienen una baja prevalencia relativa y se consideran una enfermedad huérfana, lo que dificulta el desarrollo de nuevos fármacos o tratamientos que puedan beneficiar a los pacientes. La agresividad de estos tumores se debe a diferentes características, como la fuerte angiogénesis, la necrosis, la microproliferación vascular, la capacidad de invasión e infiltración de las células tumorales y un microambiente inmunológico particular. Además, debido a la rápida progresión de los astrocitomas de grado 4, en la zona de la lesión coexisten diferentes regiones específicas que cambian con el tiempo. Esta naturaleza compleja, junto con la marcada heterogeneidad interpaciente, intratumoral y longitudinal, complica el éxito de un único tratamiento eficaz para todos los pacientes. La imagen de resonancia magnética (MRI) supone una técnica útil para caracterizar la morfología y la vascularidad del tumor. El uso de métodos avanzados y robustos para analizar las imágenes de MR recogidas en las fases iniciales del tratamiento de los pacientes permite la delimitación de las diferentes regiones de los astrocitomas de grado 4, convirtiéndose en herramientas útiles para investigadores, radiólogos y neurocirujanos. Además, el cálculo de biomarcadores vasculares de imagen, como los propuestos en esta tesis, facilitaría la caracterización del tumor, la estimación del pronóstico y los enfoques de tratamiento más personalizados. Esta tesis propone cuatro pilares fundamentales para avanzar en el manejo de los astrocitomas de grado 4. Estos incluyen I) la caracterización multinivel del tumor para mejorar las clasificaciones de los gliomas de alto grado del SNC; II) la búsqueda y desarrollo de biomarcadores robustos para estimar el pronóstico de los pacientes desde el momento prequirúrgico; III) así como para evaluar la respuesta a los tratamientos y la selección de los pacientes que pueden beneficiarse de terapias específicas; y IV) el diseño e implementación de estudios clínicos y protocolos para la recogida de datos a largo plazo de cohortes de pacientes notables a nivel internacional. Para abordar estos cuatro pilares, se ha utilizado un enfoque interdisciplinario que combina el análisis de imágenes médicas, técnicas avanzadas de inteligencia artificial y variables moleculares, histopatológicas y clínicas. En conclusión, hemos abordado la influencia de la heterogeneidad interpaciente e intratumoral del astrocitoma de grado 4 para la caracterización y clasificación del tumor, la estimación del pronóstico del paciente y la predicción de las respuestas al tratamiento. Además, se han diseñado e implementado diferentes estudios clínicos que permiten la recogida de datos multinivel de cohortes internacionales de pacientes con astrocitoma de grado 4. / [CA] Els tumors cerebrals són una de les malalties més devastadores en l'actualitat per la important deterioració cognitiva que pateixen els pacients, l'elevada taxa de mortalitat i el mal pronòstic. Els astrocitomes de grau 4 comporten una supervivència de cinc anys en aproximadament el 5% dels pacients diagnosticats, sent els tumors més agressius i letals del Sistema Nerviós Central (SNC). Els astrocitomes de grau 4 continuen sent un problema mèdic complex encara sense resoldre. Malgrat representar més del 60% dels tumors cerebrals malignes en adults, aquests tumors tenen una baixa prevalença relativa i es consideren una malaltia òrfena, la qual cosa dificulta el desenvolupament de nous fàrmacs o tractaments que puguen beneficiar als pacients. L'agressivitat d'aquests tumors es deu a diferents característiques, com la forta angiogènesis, la necrosi, la microproliferació vascular, la capacitat d'invasió i infiltració de les cèl·lules tumorals i un microambient immunològic particular. A més, a causa de la ràpida progressió dels astrocitomes de grau 4, en la zona de la lesió coexisteixen diferents regions específiques que canvien amb el temps. Aquesta naturalesa complexa, juntament amb la marcada heterogeneïtat interpacient, intratumoral i longitudinal fa que es complique l'èxit d'un únic tractament eficaç per a tots els pacients. L'imatge de ressonància magnètica (MRI) suposa una tècnica útil per a caracteritzar la morfologia i la vascularitat del tumor. L'ús de mètodes avançats i robustos per a analitzar les imatges de MR recollides en les fases inicials del tractament dels pacients permet la delimitació de les diferents regions dels astrocitomes de grau 4, convertint-se en eines útils per a investigadors, radiòlegs i neurocirugians. A més, el càlcul de biomarcadors vasculars d'imatge, com els proposats en aquesta tesi, facilitaria la caracterització del tumor, l'estimació del pronòstic i els enfocaments de tractament més personalitzats. Aquesta tesi proposa quatre pilars fonamentals per a avançar en el maneig dels astrocitomes de grau 4. Aquests inclouen I) la caracterització multinivell del tumor per a millorar les classificacions dels gliomes d'alt grau del SNC; II) la cerca i desenvolupament de biomarcadors robustos per a estimar el pronòstic dels pacients des del moment prequirúrgic; III) així com per a avaluar la resposta als tractaments i la selecció dels pacients que poden beneficiar-se de teràpies específiques; i IV) el disseny i implementació d'estudis clínics i protocols per a la recollida de dades a llarg termini de cohorts de pacients notables a nivell internacional. Per a abordar aquests quatre pilars, s'ha utilitzat un enfocament interdisciplinari que combina l'anàlisi d'imatges mèdiques, tècniques avançades d'intel·ligència artificial i variables moleculars, histopatològiques i clíniques. En conclusió, hem abordat la influència de l'heterogeneïtat interpacient i intratumoral del astrocitoma de grau 4 per a la caracterització i classificació del tumor, l'estimació del pronòstic del pacient i la predicció de les respostes al tractament. A més, s'han dissenyat i implementat diferents estudis clínics que permeten la recollida de dades multinivell de cohorts internacionals de pacients amb astrocitoma de grau 4. / [EN] Brain tumors are one of the most devastating diseases today because of the significant cognitive impairment suffered by patients, high mortality rates, and poor prognosis. Astrocytomas grade 4 bring five-year survival in approximately 5% of diagnosed patients, being the most aggressive and lethal tumors of the Central Nervous System (CNS). Astrocytomas grade 4 continue to be an unresolved complex medical problem. Despite accounting for more than 60% of malignant brain tumors in adults, these tumors have a low relative prevalence and are considered an orphan disease, making difficult developing new drugs or treatments that might benefit patients. The aggressiveness of these tumors is due to different characteristics, such as strong angiogenesis, necrosis, vascular microproliferation, the capacity of the tumor cells to invade and infiltrate, and a particular immune microenvironment. In addition, due to the rapid progression of astrocytomas grade 4, different specific regions coexist in the lesion area which change over time. This complex nature, along with the marked interpatient, intratumor, and longitudinal heterogeneity, makes complicate the success of a single efficient treatment for all patients. Magnetic Resonance Imaging (MRI) represents a useful technique to characterize tumor morphology and vascularity. Using advanced and robust methods to analyze MR images collected from initial stages of patient management allows the delineation of different regions of astrocytomas grade 4, becoming useful tools for researchers, radiologists and neurosurgeons. In addition, the calculation of imaging vascular biomarkers, such as those proposed in this thesis, would facilitate tumor characterization, prognosis estimation and more personalized treatment approaches. This thesis proposes four fundamental pillars to advance the management of astrocytomas grade 4. These include I) the multilevel characterization of the tumor to improve classifications of high-grade CNS gliomas; II) the search and development of robust biomarkers for estimating patient prognosis from the presurgical moment; III) as well as for evaluating the response to treatments and the selection of patients who may benefit from specific therapies; and IV) the design and implementation of clinical studies and protocols for long-term collecting data from internationally remarkable cohorts of patients. To address these four pillars, an interdisciplinary approach has been used that combines medical imaging analysis, advanced artificial intelligence techniques, and molecular, histopathological, and clinical variables. Concluding, we have addressed the influence of both interpatient and intratumor heterogeneity of astrocytoma grade 4 for tumor characterization and classification, patient prognosis estimation and predicting treatment responses. In addition, different clinical studies have been designed and implemented allowing the collection of multilevel data from international cohorts of patients with astrocytoma grade 4. / Álvarez Torres, MDM. (2022). Characterization of vascular heterogeneity of astrocytomas grade 4 for supporting patient prognosis estimation, and treatment response assessment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/188957