La enfermedad cardiovascular es un trastorno complejo, multifactorial, poligénico y con un importante componente ambiental. Este grupo de enfermedades, y en particular la cardiopatía isquémica, ocasionan una gran morbilidad y mortalidad a nivel poblacional. Por lo tanto, la prevención es un elemento importante en todas las políticas de salud pública. En la última década se ha avanzado de manera notable en el conocimiento del componente genético de la cardiopatía isquémica y se han descubierto más de 50 loci asociados con el riesgo de presentar esta enfermedad. Muchos de estos loci no se asocian con los factores de riesgo cardiovascular clásicos, y el mecanismo etiopatogénico que explica esta asociación no se conoce. Por otra parte, la variabilidad genética tambén puede explicar parte de la variabilidad interindividual en la respuesta a diferentes fármacos y asociarse al pronóstico de la enfermedad. / Cardiovascular disease is a complex, multifactorial, polygenic disorder with an important environment component. This group of diseases, especially ischemic heart disease, causes significant morbidity and mortality at the population level. Therefore, prevention is a key element of relevant public health policies. Over the past decade there has been a significant advance in knowledge of the genetic component of ischemic heart disease; more than 50 loci associated with risk for this disease have been discovered. Many of these loci are not associated with traditional cardiovascular risk factors, and the etiopathogenic mechanism that explains this association is unknown. Moreover, genetic variability may explain part of the interindividual variability in response to different drugs and may be associated with prognosis.

Cardiovascular disease and, specifically, atherothrombosis is a global health problem with huge devastating consequences. While cardiovascular research has progressed rapidly over the last years, there is still a need for clinically applicable tools for risk prediction, diagnosis, or therapeutic interventions; not only in order to improve earlier identification of cardiac diseases and the prediction of specific therapies avoiding invasive diagnostic procedures and unnecessary treatments, but also to further amplify the understanding of basic mechanisms responsible for their pathogenesis. This thesis mainly focuses on the role of cell-derived microparticles in atherothrombosis, showing their direct effect in the context of arterial thrombosis and investigating their association to preclinical atherosclerosis as a form to exploit them as potential biological markers of disease. The combination of functional, molecular, proteomic and genomic approaches allowed the elucidation of different important aspects of the microparticles both as an interesting therapeutic target and as a novel promising biomarker of silent atherothrombotic disease. / La enfermedad cardiovascular y, específicamente, la aterotrombosis es un problema de salud global con enormes consecuencias devastadoras. Aunque la investigación cardiovascular ha progresado rápidamente durante los últimos años, aún se requieren herramientas aplicables a la clínica para la predicción del riesgo, el diagnóstico o la intervención terapéutica, con el objetivo no solo de mejorar la identificación precoz de las enfermedades cardíacas y la elección de terapias específicas, evitando procedimientos diagnósticos invasivos y tratamientos innecesarios, sino también para ampliar el conocimiento de los mecanismos básicos responsables de su patogenia. La presente tesis se centra principalmente en el papel de las micropartículas celulares en la aterotrombosis, poniendo en evidencia su participación directa en el contexto de la trombosis arterial y asociación con la aterosclerosis preclínica, con el fin de utilizarlas como potenciales marcadores biológicos. El desarrollo combinado de ensayos funcionales y aproximaciones moleculares, proteómicas y genómicas ha llevado a elucidar aspectos relevantes de las micropartículas, siendo de interés su uso como dianas terapéuticas así como nuevos prometedores biomarcadores de la enfermedad aterotrombótica silente.

Dins de les mesures en la ona espectral intrarenal, l’índex de resistivitat (IRI) és el més conegut i estudiat com relacionat amb la valoració de la disfunció renal i el seu pronòstic. Així mateix s’ha relacionat amb marcadors de lesió d’òrgan diana i risc Càrdio-Vascular (RCV). Es realitza un estudi observacional de tall transversal per relacionar IRI amb variables de dany renal, RCV i rigidesa arterial. S’han estudiat 229 individus. L'IRI s’ha trobat significativament augmentat en pacients DM2 i amb insuficiència renal.S’ha correlacionat positivament amb l'edat i paràmetres de disfunció renal. A més s’han trobat correlacions positives i significatives amb tots els paràmetres de rigidesa arterial (VOP, AASI i pressió de pols de 24h), amb la disfunció endotelial, així com amb la càrrega ateromatosa (GIM i ITB). Els factors independents per a un IRI augmentat han estat l'edat, l'FG, la tensió arterial diastòlica de 24h, l'HbA1c i la rigidesa arterial. En resum, l’IRI es troba més elevat en diabètics i insuficients renals, i s’associa amb factors de risc càrdio-vasculars, amb rigidesa arterial i amb dany renal. / Among the intrarenal spectral wave measurements, the resistivity index (RRI) is the most known and studied as related to the assessment of renal function and its prognosis. Also, it has been associated with markers of target organ damage and cardiovascular risk. Cross-sectional and observational study in order to relate RRI with kidney damage, cardiovascular risk and arterial stiffness. We studied 229 individuals. RRI has been found to be significantly increased in DM 2 and in kidney disease. Intrarenal resistivity has been positively correlated with age, parameters of renal dysfunction. Also, positive and significant correlations have been found with all parameters of arterial stiffness (VOP, AASI and pulse pressure was 24), with endothelial dysfunction as well as atherosclerotic burden. Independent factors for increased RII were age, GFR, 24 h diastolic blood pressure, the HbA1C and arterial stiffness. In summary, the RRI is elevated in patients with diabetes 2 and renal impairment, and is associated with cardiovascular risk factors, arterial stiffness and kidney damage.

Objectiu. Prevalença Arteriopatia Perifèrica(AP) Silent en població amb FRCV. Relació amb nutrició i QVRS Disseny. Descriptiu Observacional Retrospectiu - Prospectiu, a l'atenció primàriaSubjectes. 350 pacients, sense malaltia cardiovascular i amb polsos presents.Mesuraments. variables: edat, sexe, FRCV paràmetres antropomètrics, analítica, ECG, taules predicció RCV, turmell/braç, enquestes dietètiques i valoració QVRS. Estadística descriptiva, proves Khi-quadrat, Fisher, t d'Student-Fisher; regressió múltiple ,IC 95 % i p < 0.05. Resultats. 350 pacients, 62,45 anys(30-74). 250(71,4%) homes. 39,4%tabaquisme, 82,3%HTA, 81,4%dislipèmia, 42%diabetis. El 26,3%AP. 44,57%insuficiència i 55,43%calcificació Augmenten risc: Cintura/Maluc(OD:1,3) Cintura(OD:2,15), Cintura/Cuixa(OD:2,8), alta ingesta greixos Saturats(OD:1,67),baixa ingesta de greixos NO Saturats(OD:4,82), HTA(OD:1,225)Protectors: Normopès(OD:0,11), Grau Baix Pressió del Pols(OD:0,266) i microalbuminúria normal(OD:0,463). No relació amb QVRS.Conclusions. L'AP es presenta asimptomàtica amb prevalença elevada. Distribució greix abdominal i HTA factors més importants. Relació amb dany renal. Cap taula prediu l'AP. No relació amb QVRS. / Objectivo. Prevalencia Arteriopatia Periférica(AP) Silente en población con FRCV. Relación con nutrición y QVRS Diseño. Descriptivo Observacional Retrospectivo -Prospectivo, en la atención primariaSujetos. 350 pacientes, sin enfermedad cardiovascular y con pulsos presentes.Medidas. variables: edad, sexo, FRCV parámetros antropométricos, analítica, ECG, tablas predicción RCV, tobillo/brazo, encuestas dietéticas y valoración QVRS. Estadística descriptiva, pruebas Chi-cuadrado, Fisher, t Student-Fisher; regresión múltiple ,IC 95 % y p < 0.05.Resultados. 350 pacientes, 62,45 años(30-74). 250(71,4%) hombres. 39,4%tabaquismo, 82,3%HTA, 81,4%dislipemia, 42%diabetis. El 26,3%AP. 44,57%insuficiencia 55,43%calcificación Aumentan riesgo: Cintura/Cadera(OD:1,3) Cintura(OD:2,15), Cintura/Muslo(OD:2,8), alta ingesta grasas Saturadas(OD:1,67), baja ingesta de grasas NO Saturadas(OD:4,82), HTA(OD:1,225)Protectores: Normopeso(OD:0,11), Grado Bajo Presión del Pulso(OD:0,266) y microalbuminuria normal(OD:0,463). No relación con QVRS.Conclusiones. La AP se presenta asintomática con prevalencia elevada. Distribución grasa abdominal y HTA factores más importantes. Relación con daño renal. Ninguna tabla predice la AP. No relación con QVRS. / Aim. Predominance Arteriopatia Periférica (AP) in population with FRCV. Relation with nutrition and QVRSDesigned. Descriptive Observacional Retrospectivo - Pilot, in the primary health careSubjects. 350 patients, without cardiovascular disease and present pulses.Measurements. age, sex, FRCV anthropometric parameters, analytical, ECG, stage prediction RCV, ankle / arm, dietetic surveys and evaluation QVRS. Descriptive statistics, you prove Chi-Square, Fisher, t Student-Fisher; multiple retrogression, IC 95 % and p <0.05.Results. 350 patients, 62,45 years (30-74). 250 (71,4 %) men. 39,4%smoking, 82,3%HTA, 81,4%hypercholesterolemia, 42%diabetis. 26,3%AP. 44,57% Insufficiency , 55,43% Calcification They Increase risk: Waist / hip (OD:1,3) Waist (OD:2,15), Waist / thigh (OD:2,8), high ingestion Saturated fats (OD:1,67), low ingestion of not Saturated fats (OD:4,82), HTA (OD:1,225) Protective: normal-weight (OD:0,11), Grade Under Pressure of the Pulse (OD:0,266) and normal microalbuminuria (OD:0,463). Not relation with QVRS.Conclusions. The AP appears asymptomatic with high predominance. Abdominal greasy distribution and HTA more important factors. Relation with renal damage. The AP predicts no table. Not relation with QVRS

Introducción: El infarto cerebral és una de las primeras causas de morbi-mortalidad en nuestra sociedad. La fibrinolisis intravenosa con activador tisular del plasminógeno es el tratamiento de elección en las primeras 4.5 horas del inicio de los síntomas. Aproximadamente en un tercio de los pacientes se desconoce el tiempo de evolución, por lo que la fibrinolisis estaría contraindicada. Existe un gran interés en detectar parámetros fiables para discriminar el tiempo de evolución de un infarto cerebral. El tensor de difusión (DTI, del inglés diffusion tensor imaging) por resonancia magnética (RM) es un nuevo método no invasive que permite estudiar la difusividad de las moléculas de agua en los tejidos. La DTI aporta información sobre el grado y direccionalidad de la difusividad del agua, expresada por la anisotropía fraccional (FA, fraccional anisotropy). Actualmente, no existe suficiente evidencia científica que sostenga que los índice anisotrópicos son importantes para determinar el tiempo de evolución de un infarto cerebral. Por otro lado, recientemente se ha demostrado que la afectación del tracto corticoespinal (TCE), una de las vías motoras principales que regula el movimiento voluntario de brazos y piernas, se asocia a mala evolución motora. Una predicción precoz y precisa del déficit motor contribuiría a un mejor manejo de los pacientes. Los índices anisotrópicos podrían ser biomarcadores subrogados de deficit motor a largo plazo. Objectivos: Los objetivos primarios de esta tesis son: (1) valorar los índices anisotrópicos en el parénquima cerebral afectado por el infarto y determinar el potencial predictivo para discriminar el tiempo de evolución de un infarto cerebral; (2) evaluar si la anisotropía del TCE se correlaciona con el deficit motor a largo plazo tras un infarto cerebral. Material y Métodos: Se evaluaron 60 pacientes consecutivos con infarto en territorio de la arteria cerebral media de menos de 12 horas de evolución. El déficit motor se valoraró mediante los subíndices motores (5a, 5b, 6a, 6b) de la escala National Institutes of Health Stroke Scale (m-NIHSS) al ingreso, día 3, 30, 90 y los dos años tras el ictus. La severidad del déficit motor se categorizó en tres grados: grado I (m-NIHSS total de 0), grado II (1-4) y grado III (5-8). El déficit motor a los 2 años de la evolución se valoró mediante la escala de Índice de Motricidad. Todos los estudios de RM se realizaron en un equipo de 1.5 T. La secuencia de DTI se adquirió en 15 direcciones. Resultados: La rFA en el TCE (p=0.001), ratio de diffusivitat media cortical (p=0.036) , coeficiente aparente de difusión cortical (p=0.009 ), ratio de señal T2 en el TCE (p=0.006) e hiperintensidad en FLAIR (p<0.001) permitieron discriminar los infartos con un tiempo de evolución inferior o superior a 4.5 horas . La rFA al TCE fue el parámetro más fiable para discriminar el tiempo de evolución de un infarto cerebral en los modelos de regresión logística binaria. Los valores de rFA en el TCE superiores a 0.970 mostraron una sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo de 93.8%, 84.6%, 88.2% y 91.7% para detectar un infarto de menos de 4.5 horas de evolución respectivamente. Por otra parte, valores bajos de rFA en el TCE se correlacionó con déficit motor a los 30 días del inicio del ictus (p<0.001; r =-0,801) . Las variables prectidoras independientes de déficit motor a largo plazo fueron la rFA el día 30, volumen de infarto al día 3 , déficit motor al día 3 y 30 , así como afectación del brazo posterior de la cápsula interna al ingreso. La rFA el día 30 fue el mejor predictor de déficit motor a largo plazo (odds ratio 35.45; intervalo de confianza 95% , 32.23-39.87, p<0.001 ). Los mejores puntos de corte de rFA en el TCE para discriminar una evolución funcional motora favorable vs. intermedia e intermedia vs. desfavorable a los dos años desde el inicio del ictus fueron 0.978 y 0.685 , respectivamente (0.99 área bajo la curva, p<0.001 ) . Conclusiones : La cuantificación de la rFA en el TCE afectado por el infarto podría ser un marcador subrogado útil de tiempo de evolución. El daño axonal en el TCE evaluado por DTI en el día 30 es un factor predictor independiente de déficit funcional motor a largo plazo en pacientes con infarto cerebral. / Introduction: Stoke is a leading cause of death and disability. Intravenous administration of tissue plasminogen activator is conducted in patients with acute ischemic stoke (AIS) within 4.5 hours of onset. However, around a third of AIS patients do not have accurate onset time and most could not satisfy the inclusion criteria for thrombolysis. Therefore, it is recommended to investigate a reliable method that can determine the onset time of stroke. Magnetic resonance imaging (MRI) using diffusion weighted imaging (DWI) and perfusion-weighted imaging (PWI) is an effective method of identifying good candidates for thrombolysis. Diffusion tensor imaging (DTI) is a recently MRI method which allows the mapping of the diffusion process of molecules, mainly water, in biological tissues, in vivo and non-invasively. Molecular diffusion in tissues is not free, reflecting interactions of molecules with many obstacles, such as fibers and membranes. Therefore, DTI provides information on the predominant direction and degree of tissue water diffusion, commonly expressed as the fractional anisotropy (FA). Diffusion anisotropy MRI detects microstructural changes from ischemic injury, but its real clinical value remains unclear. On the other hand, the corticospinal tract (CST) is the most important motor pathway and motor deficit is one of the most common sequelae of AIS. Early prediction of motor outcome is of interest in stroke management because it contributes significantly to patients’ ability to live independently: over 50% of AIS patients have residual motor deficits. More accurate prediction of motor function would enable clinicians and patients to set realistic goals and allocate resources efficiently. DTI-metrics could potentially be used as imaging surrogate markers for long-term motor deficit. Objectives: In this thesis the primary objectives are whether (1) to investigate temporal changes of diffusion anisotropy on MRI by analyzing distinct ischemic regions and to test the predictive ability of DTI-metrics to determine time from symptom onset in AIS. The other main objectives are (2) to develop a model to predict which variables in the first month after stroke are more accurate in predicting long-term (2 years) motor outcome. Material and Methods: We evaluated 60 consecutive patients with MCA AIS onset clearly within 12 hours admitted to our stroke during a 19-month period. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) to assess clinical deficit at admission, at day 3, at day 30, at day 90, and at 2 years from stroke onset. The m-NIHSS subindex (5a, 5b, 6a, 6b) was used to categorize the severity of limb weakness as grade I (total m-NIHSS score of 0), grade II (m-NIHSS, score of 1–4), or grade III (m-NIHSS, score of 5–8). Motricity Index scores were used to categorize the long-term motor outcome at 2-years follow-up. All scans were performed with an 1.5T MR system. DTI was performed by using a single-shot echo-planar imaging sequence with the sensitivity encoding parallel-imaging scheme (15 noncollinear directions). Results: We found that variables with significant differences between infarcts ≤4.5 and >4.5 hours were rFA deep white matter (WM) (p=0.001), mean diffusivity ratio (rMD) cortical grey matter (GM) (p=0.036), apparent diffusion coefficient ratio (rADC) cortical GM (p=0.009), rT2 deep WM (p=0.006), and FLAIR (p<0.001). Logistic binary regression models and receiver operating characteristic demonstrated that rFA deep WM was the most reliable parameter to discriminate between infarcts <4.5 hours and those >4.5. The sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values for infarct ≤4.5 h of onset by rFA deep WM > 0.970 were 93.8%, 84.6%, 88.2%, and 91.7%, respectively. On the other hand, lower rFA values correlated with motor deficit at day 30 (p<0.001; r=-0.801). Independent predictors of long-term motor outcome were rFA at day 30, infarct volume at day 3, motor deficit at day 3, motor deficit at day 30, and PLIC damage on admission. rFA at day 30 was the best predictor of long-term motor outcome (OR 35.45; 95%CI, 32.23-39.87; p<0.001). The best rFA cutoffs for discriminating good vs. intermediate and intermediate vs. poor outcome at 2 years were 0.978 and 0.685, respectively (AUC=0.99, p<0.001). Conclusions: DTI metrics, especially rFA deep WM, may be a surrogate marker of stroke age.Axonal damage in the CST revealed by DTI at day 30 is an independent predictor of long-term motor outcome after stroke

This thesis contributes to the characterization of the spatial distribution of NO2, heavy metals and UFP in Girona, to the methodology in air pollution exposure assessment studying different markers of traffic-related air pollution, measurement instruments and protocols, as well as to the development of the LUR technique identifying potential bias in the resulting coefficients of the health model and practical solutions to avoid them. Finally, this thesis added to the evidence that long-term exposure to traffic-related air pollution is associated with atherosclerosis and identified potential susceptibility factors for the Mediterranean population. / Esta tesis contribuye a la caracterización de la distribución espacial del NO2, los metales pesados y las UFP en Girona, a la metodología de la evaluación de la exposición a contaminación atmosférica habiendo estudiado diferentes marcadores de contaminación por tráfico, instrumentos de medida y protocolos, así como al desarrollo de la técnica de modelos LUR para los que se identificaron sesgos potenciales sobre la estimación del efecto sobre la salud de dicha exposición y aporta soluciones prácticas para evitarlos. Finalmente, esta tesis añade a la evidencia de que la exposición a largo plazo a la contaminación procedente del tráfico se asocia a la aterosclerosis e identifica factores de susceptibilidad potenciales para la población mediterránea.

The Institut Català de la Salut (ICS) implemented the model of Clinical Governance in Primary Health Care in 2001 in order to improve its services and the medical practice. A good way to carry out these implementations is by means of interventions. Two of the mostly used strategies to improve clinical practice are audits and feedback of information. OBJECTIVE To evaluate the impact of the implementation of the Clinical Governance model in Primary Health Care of the ICS on the cardiovascular health and its associated variables. MATERIAL AND METHODS Cohorts prospective study (2001-2011) to evaluate the impact of the implementation of the Clinical Governance model on the population of the province of Tarragona. In this study took part 19 Primary Health Care centres, 96 medical professionals and 1878 patients. The effect of this implantation was evaluated globally and according to the level of the feedback information received, categorized into two groups, high and low. RESULTS Ten years after the implementation there was a general improvement regarding screening, percentage of diagnosis and control of cardiovascular risk factors. The risk of suffering from adjusted cardiovascular diseases and mortality if exposed to a low level of feedback was of HR=1,555(1,060-2,277) and of HR=1,808(1,141-2,865) respectively. CONCLUSION The implementation of the Clinical Governance model in Primary Health Care of the ICS in the province of Tarragona represented an improvement in the cardiovascular health and mortality, above all, in the group with a high level of feedback of information. / RESUMEN INTRODUCCIÓN El Institut Català de la Salut(ICS) implementó el año 2001 el modelo de Dirección Clínica en atención primaria, para mejorar sus servicios y su práctica. Una buena forma de poder realizar este tipo de implementaciones es mediante intervenciones. Una de las estrategias más utilizadas para mejorar la práctica clínica son la auditoría y la retroalimentación de la información. OBJETIVO Evaluar el impacto de la implantación del modelo de Dirección Clínica en atención primaria del ICS sobre la salud cardiovascular y sus variables asociadas. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio de cohortes prospectivo (2001-2011) para evaluar el impacto de la implantación del modelo de Dirección clínica en la población de la provincia de Tarragona. En el estudio participaron 19 centros de atención primaria, 96 profesionales médicos y 1878 pacientes. El efecto de la implantación se evaluó de forma global y según el nivel de retroalimentación de la información recibido, categorizado en alto y bajo. RESULTADOS A los 10 años de la implantación hubo una mejora general en cuanto al cribado, al porcentaje de diagnóstico y al control de los factores de riesgo cardiovascular. El riesgo de sufrir ECV y mortalidad ajustado si se estuvo expuesto a un nivel de retroalimentación bajo fue de HR=1,555(1,060-2,277) y de HR=1,808(1,141-2,865) respectivamente. CONCLUSIÓN La implantación del modelo de Dirección Clínica en atención primaria del ICS en la provincia de Tarragona produjo una mejora en la salud cardiovascular y en la mortalidad, sobretodo en el grupo con un nivel alto de retroalimentación de la información.

High levels of circulating low-density lipoproteins (LDL) are one of the major cardiovascular risk factors. Hypercholesterolemia induces endothelial dysfunction and chronic intimal inflammatory cell accumulation, hallmarks of the initiation of atherosclerosis. Additionally, growing human atherosclerotic plaques show proliferation and migration of vascular smooth muscle cells (VSMC) towards the intima producing remodeling of the vascular wall. However, those plaques that are most prone to rupture show a progressive loss of VSMC becoming soft and vulnerable and these lipid-rich high risk plaques cause clinical episodes resulting in morbid or fatal ischemic events. The mechanisms involved in the transformation of a plaque into a vulnerable VSMC-depleted atheroma have not been completely elucidated. Lipid-rich-VSMC have an impaired vascular repair function due to changes in cytoskeleton proteins. However, the effects of LDL on VSMC function during plaque remodeling and vascular repair are not fully understood. Thus, the aim of this thesis was to investigate early changes directly induced by LDL on VSMC phenotype and function and to identify the molecular mechanisms involved. This thesis demonstrates that the cardiovascular risk of hypercholesterolemia involves the interaction of LDL with VSMC and the regulation at a molecular level of different pathways that converge in the cell’s migratory capacity. Migratory function of lipid-loaded VSMC can be restored by inhibition of 3-hydroxy-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) through a Rho kinase and myosin light chain phosphatase dependent mechanism. In addition, the studies performed in this thesis show that LDL affect VSMC adhesion, migration and cytoskeleton dynamics through the abrogation of the urokinase-plasminogen activator (uPA)/uPA receptor (uPAR) system function and by modulation of HSP27 phosphorylation and subcellular localization. / El nivel elevado de lipoproteínas de baja densidad (LDL), uno de los principales factores de riesgo cardiovascular, conllevan a una disfunción endotelial y acumulación crónica de células inflamatorias en la íntima arterial en la etapa inicial de desarrollo de la arterosclerosis. Además, la progresión de las placas arterioscleróticas se caracteriza por un proceso de remodelado vascular consecuencia de la proliferación y migración de células musculares lisas vasculares (CML) en la íntima. Sin embargo, las placas ateroscleróticas con mayor susceptibilidad a la ruptura presentan una pérdida progresiva de CML, siendo estas placas ricas en lípidos y altamente vulnerables las que provocan eventos isquémicos mórbidos o fatales. Hoy día desconocemos todavía los mecanismos involucrados en la transformación de las placas en ateromas vulnerables. Las CML ricas en lípidos presentan alteraciones en su capacidad de reparación vascular debido a alteraciones en proteínas del citoesqueleto. Sin embargo, los efectos de las LDL en la función de las CML durante el remodelado de las placas y reparación vascular se desconocen en gran medida. Por ello, el objetivo de esta tesis ha sido investigar los cambios iniciales inducidos directamente por las LDL en el fenotipo y la función de las CML e identificar los mecanismos moleculares involucrados. Esta tesis demuestra que el riesgo cardiovascular de la hipercolesterolemia implica la interacción entre LDL y CML y la regulación a nivel molecular de diferentes vías de señalización que convergen en la migración celular. La capacidad de migración de CML cargadas de lípidos puede restituirse mediante la inhibición de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A (HMG-CoA), a través de un mecanismo dependiente de la quinasa Rho. Además, los estudios realizados en esta tesis demuestran que las LDL afectan la adhesión, migración y dinámica de formación del citoesqueleto de las CML a través de la alteración de la función del sistema del activador del plasminogeno tipo uroquinasa (uPA)/uPA receptor (uPAR) y mediante la modulación de la fosforilación y localización subcelular de la HSP27.

La identificación de los factores de riesgo de la obesidad es una prioridad en la investigación en salud. El peso específico de la dieta y de sus componentes favorece o retrasa el desarrollo de la obesidad. La obesidad es uno de los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares. Existe evidencia del beneficio de la Dieta Mediterránea, que junto con estilos de vida definidos han probado ser factores protectores para la salud metabólica y cardiovascular. Esta investigación tuvo como objetivo determinar los factores nutricionales, incluyendo los patrones dietéticos relacionados con la obesidad, mediante la construcción y validación de scores dietéticos para la evaluación de la calidad de la dieta, la descripción de la asociación entre el consumo del aceite de oliva y la obesidad. Finalmente hemos determinado el impacto de la dieta Mediterránea sobre cambios en la adiposidad abdominal y la incidencia de la obesidad abdominal. Con los resultados de este proyecto se publicaron cuatro artículos científicos. / Identification of risk factors for obesity is a priority in health and nutritional research. The specific weight of the diet and its components promotes or delays the development of obesity. Obesity is recognized as a very important risk factor for metabolic and cardiovascular diseases. There is evidence of the benefit of Mediterranean diet, which together with defined positive lifestyles have proven to be protective factors for metabolic and cardiovascular health. This project aimed to determine nutritional factors including dietary patterns in subjects from a population-based cohort study, through the construction and validation of diet scores as well as the description of the association between olive oil consumption and obesity. Finally, we analyzed the impact of the Mediterranean diet on changes in abdominal adiposity and the incidence of abdominal obesity. There are four published articles derived from this research project.

Les Síndromes de QT Llarg (SQTL) i de Brugada (SBr) són malalties hereditàries amb un alt risc de mort sobtada cardíaca degut a alteracions elèctriques cardíaques sense cap defecte estructural del cor. Estan relacionades amb mutacions a gens que codifiquen pels canals iònics cardíacs o proteïnes reguladores. No obstant això, resten sense diagnòstic genètic un percentatge elevat de pacients amb SQTL (20-35%) i SBr (60-75%) després de la sequenciació dels gens relacionats. En aquesta tesi es planteja si mutacions a les subunitats β del canal de sodi no associades prèviament a SQTL i SBr poden ser responsables d’aquestes malalties en els pacients sense mutació. Els resultats obtinguts relacionen per primera vegada mutacions als gens SCN1Bb i SCN2B a la SQTL i SBr, respectivament; i aporten noves evidències de les bases genètiques d’aquestes malalties i del paper fonamental de les subunitats β en la funció del canal de sodi cardíac. / Long QT Syndrome (LQTS) and Brugada Syndrome (BrS) are inheritable cardiac diseases with a high risk of sudden cardiac death due to electric alterations without structural defects of the heart. These alterations are determined by mutations in cardiac ion channels or regulatory proteins. However, near 20-35% of LQTS patients and 60-75% of BrS patients remain without a genetic diagnosis after the screening of LQTS and BrS-previously related genes. Our assumption was that mutations in the sodium channel β subunits, still not related to the respective disease, could explain the phenotype in patients without a mutation after genetic screening. We identify for the first time mutations in two β subunits genes (SCN1Bb and SCN2B) responsible for LQTS and BrS, respectively; and our studies provide new evidences of the genetic basis of LQTS and BrS, and support the growing evidence of the important role of β subunits on cardiac sodium channel function.