Techn. Univ., Diss.--Braunschweig, 1996.

Diss. Phil. Bern, 1938.

Inaugural dissertation (Ph. D.)--Kgl. Ludwig-Maximilians-Universität zu München, 1916. / Includes bibliographical references (p. [8]).

Thesis--Bern. / Vita. Includes bibliographical references (p. 241-244).

Zugl.: Giessen, Universiẗat, Diss., 2008.

La maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) est une maladie auto-immune touchant les yeux, les méninges et la peau. Les mélanocytes sont des cellules communes aux 4 organes cibles et sont considérés comme la source des auto-antigènes. L'objectif de ce travail est de déterminer la spécificité antigénique de lymphocytes T CD4 potentiellement auto-réactifs obtenus chez des patients VKH. Lors d’expériences préliminaires, nous n’avons pas réussi à isoler de lymphocytes auto-réactifs dans le sang de 2 patients. Dans le cas d’un troisième patient ayant une uvéoméningite non traitée, 107 clones de lymphocytes T dont 90% étaient CD4 +, ont été isolés à partir du liquide cérébrospinal. Chacun d’eux a été testé pour sa capacité à sécréter des cytokines après stimulation avec des cellules présentatrices d'antigènes autologues chargées avec l'une des protéines recombinantes mélanocytaires TRP1, TRP2, tyrosinase, gp100, Melan-A ou KU-MEL-1. Aucun des clones de lymphocytes T n’a été capable de sécréter du TNF-α, de l'IFN-γ, de l’IL-5, ou de l ‘IL-17. Neuf clones secrétaient de l’IL-17 en réponse à une stimulation non spécifique. Contrairement aux données de la littérature, les clones de lymphocytes T CD4 issus du liquide cérébrospinal d'un patient VKH ne reconnaissaient donc pas l’une des six protéines mélanocytaires, suggérant qu’un autre antigène pourrait être impliqué dans le déclenchement de la maladie de VKH. / Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) disease is an autoimmune disease affecting the eye, the meninges, theinner ear and the skin. The melanocytes are the cells common to the four affected tissues and areconsidered as the source of self-antigens. Our objective was to identify the antigens targeted bypotentially autoreactive CD4 T lymphocytes obtained from VKH patients. In preliminary experiments,we failed to isolate self-reactive lymphocytes in the blood of two patients. For a third patient with anuntreated uveomeningitidis, we isolated 107 T cell clones from his cerebrospinal fluid. Each of the107 T cell clones, among which ninety percent were CD4+, was tested for its ability to secretecytokines upon contact with autologous presenting cells loaded with either of the followingmelanocytic proteins: TRP1, TRP2, tyrosinase, gp100, Melan-A or KU-MEL-1. None of the 107 Tcell clones was able to specifically secrete TNF- , IFN- , IL-5, or IL-17 upon contact withautologous B cells loaded with the above-mentioned melanocytic proteins. Nine clones were Th17, asthey secreted IL-17 upon non-specific stimulation. Contrary to what would be implied from previousreports, activation of these CD4 T cell clones was not triggered by antigens derived from the sixmelanocytic proteins. This suggests that still undefined self-antigens are involved during the earlyphase of VKH disease.

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La maladie d'Alzheimer est devenue le désordre neurodégénérarif le plus important chez les personnes âgées chez qui elle se manifeste par un déclin cognitif. Cette maladie se caractérise par l'accumulation dans le cerveau de peptides amyloïdes, particulièrement le peptide Aβ42, qui s'avère être le plus toxique. Ce peptide doit être éliminé du cerveau et le transporteur P-glycoprotéine présent dans la Barrière Hémato Encéphalique (BHE) a été proposé comme intervenant dans ce processus. L'objectif essentiel de cette thèse, était de savoir si le peptide Aβ42 est pris en charge par la P-gp. Nos résultats suggèrent que ce transport semble ne pas être possible. Dans le but d'explorer quels sont les changements conduisant à la mort neuronale lors de la maladie d'Alzheimer, une étude sur la modification de deux paramètres contribuant à la vie cellulaire a été aussi réalisée, a savoir : le potentiel membranaire et la concentration intercellulaire des ions chlorure. Des altérations dans ces deux paramètres ont été observées lors de l'incubation des cellules neuronales avec Aβ42. Finalement afin de mieux comprendre l'interaction des molécules avec la P-gp pouvant aboutir à la conception de nouveaux traitements pour la maladie d'Alzheimer, une étude sur l'effet inhibiteur de différentes molécules sur la P-gp parachève cette thèse. Les résultats obtenus lors de ces trois études portent une contribution à la compréhension dans le domaine du développement de cette maladie. / Alzheimer's disease has become the most important degenerative disorder in elderly people, being cognitive decline its main result for patients who exhibit such medical condition. A hallmark of this disease is the brain accumulation of amyloïd peptides, particulary Aβ42 peptide, wich is revealed to be the most toxic. This peptide must be eliminated of brain, and the transporter P-glycoprotein at the blood brain barrier (BBB) has been proposed for this process. The principal aim of this thesis was to know if Aβ42 is transported by P-gp. Our results suggested that such transport mechanism di not seem to be possible.In order to explore the underlying changes that drive neuronal death in Alzheimer's disease, a study of variations in two parameters importants for cell survival (membrane potential and intracellular concentration of chloride) has been made. Alterations in theses parameters were observed in neuronal cells incubated in the presence of Aβ42 . Finally, a study on inhibitor effect of different molecules on P-gp activity completes this thesis, to accomplish the aim understanding molecules interactions with P-gp, so as to establish some possible guidelines related with new treatments for Alzheimer's disease. The overall results obtained in the three studies herein contribute to understand the development of this disease.

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