Göttingen, Univ., Diss., 2002. / Computerdatei im Fernzugriff.

Göttingen, Univ., Diss., 2002. / Computerdatei im Fernzugriff.

Berlin, Humboldt-Universiẗat, Diss., 2001.

Göttingen, Universiẗat, Diss., 2002.

Thesis (doctoral)--Universität Köln, 2007.

Aldosteron ist ein Steroidhormon, das eine zentrale Rolle in der Regulation der Salz- und Wasserhomöostase des menschlichen Körpers spielt. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass Aldosteron außderdem fibrotische Vorgänge im Herz-Kreislaufsystem begünstigt, indem es beteiligt ist an endothelialer Dsyfunktion oder das sog „cardia redmodelling“ negativ beeinflusst. Aldosteron enthüllte aber noch ein anderes Geheimnis: Bisher wusste man, dass Aldosteron an den Mineralokortikoidrezeptor bindet, der als Liganden-abhängiger Transkriptionsfaktor fungiert; auf diese Art und Weise beeinflusste Aldosteron die Proteinsynthese; nun konnte aber gezeigt werden, dass Aldosteron unabhängig von seinem Rezeptor und unabhängig von der Proteinsynthese zu schnellen Reaktionen führen kann, z.B. zu einer Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration oder zu einer Veränderung des intrazellulären pH-Wertes. Die Interaktionen zwischen Aldosteron, dem Mineralokortikoidrezeptor und anderen Signalwegen scheinen komplexer zu sein als bisher angenommen. In der vorliegenden Arbeit wurde gezielt der Einfluss von Calcium, Proteinkinase C, der PI-3-Kinase sowie von H2O2 auf die Aldosteron-induzierte Transaktivierungsaktivität des Mineralokortikoidrezeptors untersucht. Im Rahmen der Zellkultur wurden HEK-Zellen (human embryonic kidney cells) benutzt; als Techniken kamen hauptsächlich Reportergen-Assay, ELISA, Fluoreszenzmessungen und Fluoreszenzmikroskopie zum Einsatz. Folgende Erkenntnisse konnten hierbei gewonnen werden: 1. Calcium ist an der Aldosteron-induzierten Transaktivierungsaktivität des Mineralokortikoidrezeptors beteiligt: die Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration führt zu einer Abnahme der Aktivität des Mineralokortikoidrezeptors. Da Aldosteron selbst zu einer Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration führt, könnte Calcium im Sinne eines negativen Feedback-Mechanismus im Rahmen der Aldosteron-induzierten Transaktivierungsaktivität des Mineralokortikoidrezeptors fungieren. 2. Die Proteinkinase C übte in den hier durchgeführten Experimenten keinen Einfluss aus auf die Aldosteron-induzierte Transaktivierungsaktivität des Mineralokortikoidrezeptors. Weder Inhibierung noch Aktivierung der Proteinkinase C zeigten Wirkung. 3. Einen klaren oder direkten Einfluss auf die Aldosteron-induzierte Transaktivierungsaktivität des Mineralokortikoidrezeptors zeigte sich auch bei der PI-3-Kinase nicht. 4. H2O2 führt – ab einer Konzentration > 500 µmol/l – zu einer deutlichen Herunterregulierung der Aktivität des Mineralokortikoidrezeptors. Diese Herunterregulierung ist unabhängig von Aldosteron, und findet z.B. auch in Gegenwart von anderen Steroidhormonen statt bzw. auch in völliger Abwesenheit eines Mineralokortikoidrezeptor-aktivierenden Hormons. Daher ist anzunehmen, dass H2O2 nicht direkt die Interaktion des Mineralokortikoidrezeptors mit seinem Hormon Aldosteron stört, sondern dass die Einflussnahme von H2O2 auf die Aktivität des Mineralokortikoidrezeptors an einem anderen Punkt der Regulierung der Aktivität des Mineralokortikoidrezeptors stattfinden muss. / Aldosterone is known as a hormone involved in the regulation of the water and salt homeostasis of the human body. In the last years, it could be shown that aldosterone promotes cardiovascular and renal fibrosis due to tissue remodeling and endothelial dysfunction. Furthermore, aldosterone revealed another secret: it is known that aldosterone binds to the mineralocorticoid receptor that acts as a ligand-dependent transcription factor; in this way, aldosterone and its receptor can influence protein synthesis; then it was revealed that aldosterone can also lead to quick reactions – independently of its receptor – e.g. to a rise of intracellular calcium concentration or to changes of intracellular pH. Interactions between aldosterone, the mineralocorticoid receptor and other signalling pathways seem to be more complex than it has been assumed so far. In this study, we tried to find out in which way calcium, protein kinase C, phosphoinositide-3-kinase and H2O2 can influence the aldosterone induced transactivation activity of the mineralocorticoid receptor. We used HEK cells (human embryonic kidney cells) and techniques like reporter gene assay, ELISA and fluorescence microscopy. Finally, we found the following results: 1. Calcium modulates aldosterone-induced transactivation of the mineralocorticoid receptor: rise of intracellular calcium concentration leads to a decrease of the mineralocorticoid receptor. As aldosterone itself is able to lead to an increase of the intracellular calcium level, calcium could function as a negative feedback co-signal during aldosterone-induced activation of the human mineralocorticoid receptor. 2. Aldosteron-induced activation of the mineralocorticoid receptor was not affected by protein kinase C. 3. No direct and clear correlation between phosphoinositide-3-kinase and aldosterone-induced activation of mineralocorticoid receptor could be revealed. 4. H2O2 leads - in concentration > 500 µmol/l – to a downregulation of the activity of mineralocorticoid receptor. This downregulation takes place independently of aldosterone. Consequently H2O2 does not seem to influence the interaction of aldosterone and its receptor, but seems to exert its effects on the mineralocorticoid receptor at another level of activity of the mineralocorticoid receptor.

Tübingen, Univ., Diss., 2007.

Zugl.: Aachen Techn. Univ., Diss., 2010

This dissertation describes the synthesis of an unsymmetrically-substituted triarylborane. This term describes a three-coordinate boron atom that is bound to three different aromatic systems, namely 2,6-dimethylphenyl, mesityl, and 4-(N,N-dimethylamino)-2,6-dimethylphenyl. It is also demonstrated that the amine functionality can be converted with methyl triflate into an ammonium moiety. The investigation of photophysical and electrochemical properties of this compound in comparison with the non-aminated and di-aminated analogues of the triarylborane is described besides other investigations of e. g. singlet oxygen sensitization, rotational barriers, and fundamental DFT calculations. Based on these investigations, selectively mono-, bis- and tris-dimethylamino- and trimethylammonium-substituted bis-triarylborane bithiophene chromophores were synthesized and their photophysical, and electrochemical properties were investigated together with the water solubility and singlet oxygen sensitizing efficiency of the cationic compounds Cat1+, Cat2+, Cat(i)2+, and Cat3+. Comparing these properties with the results obtained for the mono-triarylboranes reveals a large influence of the bridging unit on the investigated properties of the bis-triarylboranes. In addition, the interaction of the cationic bis-triarylboranes with different polynucleotides were investigated in buffered solutions as well as the ability of these selectively charged compounds to enter and localize within organelles of human lung carcinoma and normal lung cells. All these investigations demonstrate that the number of charges and their distribution influences the interactions and staining properties as well as most of the other properties investigated. In addition, preliminary investigations on H2O2-cleavable boronate esters in the presence of stochiometric amounts of H2O2 are described for three different aryl boronate esters. / In dieser Doktorarbeit wird die Synthese eines unsymmetrisch subsitutierten Triarylborans beschrieben. Dieser Ausdruck beschreibt ein dreifach koordiniertes Boratom, das an drei unterschiedliche Aromaten, hier 2,6-Dimethylphenyl, Mesityl, and 4-(N,N-Dimethylamino)-2,6-dimethylphenyl, gebunden ist. Es wird gezeigt, dass die Aminofunktionalität durch Methyltriflat in eine Amminoeinheit überführt werden kann. Die Untersuchung der photophysikalischen und elektrochemischen Eigenschaften dieser Verbindung im Vergleich zu den nicht-aminierten und di-aminierten Analoga des Triarylborans ist beschrieben ebenso wie beispielsweise die Untersuchungen der Bildung von Singulet Sauerstoff, der Rotationsbarrieren und fundamentale DFT Berechnungen. Basierend auf diesen Untersuchungen wurden genau einfach, zweifach und dreifach Dimethylamino- und Trimethylammonium-substituierte Chromophore hergestellt und deren photophysikalische und elektrochemische Eigenschaften untersucht, zusammen mit der Wasserlöslichkeit und der Bildung von Singulet Sauerstoff der kationischen Verbindungen Cat1+, Cat2+, Cat(i)2+ und Cat3+. Der Vergleich dieser Eigenschaften mit den Ergebnissen der mono-Triarylborane zeigt den großen Einfluss der Brücke auf die untersuchten Eigenschaften der bis-Triarylborane. Zusätzlich wurden die Wechselwirkungen der kationischen bis-Triarlyborane mit unterschiedlichen Polynukeotiden in Pufferlösungen zusammen mit deren Fähigkeit in Lungenkrebs- und Lungenzellen zu gelangen und sich in bestimmten Organellen darin anzulagern. Diese Untersuchungen zeigen, dass die Anzahl und Verteilung der Ladungen nicht nur die Wechselwirkungen und intrazelluläre Lokalisation beeinflussen, sondern auch fast alle übrigen untersuchten Eigenschaften. Zusätzlich sind erste Untersuchungen von drei H2O2-spaltbaren Borsäureestern in der Gegenwart von stöchiometrischen Mengen Wasserstoffperoxid gezeigt.

Universiẗat-Gesamthochsch., Diss.--Paderborn, 1994.