Wert der MR-angiographischen Technik für die Dignitätsbeurteilung von Ovarialraumforderungen Ziel der Studie war die Überprüfung der Wertigkeit der kontrastmittelunterstützten MRT und der Aussagekraft der arteriellen und venösen Phase in der Charakterisierung ovarieller Raumforderungen. 51 Patientinnen (97 Ovarien) mit ovariellen Raumforderungen in der klinischen und sonographischen Kontrolle wurden in einem 1,5 Tesla MRT mit einer Body-phased-array-Spule untersucht. Dabei kamen T1- und T2-gewichtete Sequenzen zur Anwendung (axiale, sagittale und coronare). Zusätzlich wurde eine MR-Angiographie mit Aufnahmen in der arteriellen und venösen Phase durchgeführt. Als Kontrastmittel kam Gadolinium-DTPA zur Anwendung. 43 Patientinnen wurden operiert, die übrigen Patientinnen mit als gutartig gewerteten Tumoren im Verlauf von 13 bis 23 Monaten klinisch kontrolliert. Die Histologische Untersuchung zeigte 21 bösartige (einschließlich 4 Borderline-Tumoren) und 43 gutartige Tumoren. Die Sensitivität, Spezifität und Treffsicherheit wurde mit Hilfe der folgenden Kriterien berechnet: Größe der Tumoren, Wand- und Septendicke, Vorhandensein solider Anteile und die Kontrastmittelanreicherung in der arteriellen und venösen Phase. Zusätzlich wurde die Aussagekraft der Substraktionsangiographie sowie der maximum intensity projections (MIP) überprüft. Die MRT war korrekt bei 17 von 21 malignen Tumoren und 73 von 76 benignen Tumoren bzw. unauffälligen Ovarien und hat somit eine Sensitivität von 81%, eine Spezifität von 96% und eine Treffsicherheit von 93%. Die Treffsicherheit der Kriterien für Malignität liegt bei 85% für die Kontrastmittelanreicherung in der arteriellen Phase, bei 86% für die soliden Anteile, bei 78% für die Wanddicke und bei 69% für die Septendicke. Die Ergebnisse zeigen, dass die kontrastmittelanreichernde MRT einen nützlichen zusätzlichen Faktor darstellt, um die Spezifität der MRT in der Charakterisierung gutartiger und bösartigen Tumoren zu erhöhen. / Role of MR Angiography in the Characterization of Ovarian Lesions The aim was to investigate the role of contrast-enhanced magnetic resonance (MR) angiography and the arterial and venous contrast medium enhancement for lesion characterization. Fifty-one patients (97 ovarian) with ovarian masses identified in the clinical examination and by endovaginal ultrasound underwent MR imaging on a 1.5-T scanner using a body phased-array coil. Images were acquired with T1- and T2-weighted sequences (axial, sagittal and coronal). An MR angiography sequence was performed before and after intravenous injection of Gd-DTPA during the arterial and venous phase after determination of the transit time of the contrast medium bolus. Forty-three patients were operated on; the remaining patients with benign lesions were followed up clinically for 13 to 23 months. Histology demonstrated 21 malignant lesions (including 4 borderline tumors) and 43 benign lesions. The sensitivity, specificity and diagnostic accuracy were calculated for the following criteria: size of ovarian mass, thickness of walls and septae, solid portions, and arterial and venous contrast medium enhancement. In addition, the diagnostic benefit of maximum intensity projections (MIP) and thin slices acquired with the MR angiography technique was evaluated. MRI correctly identified 17 of the 21 malignant tumors and 73 of the 76 benign findings (benign lesions or normal ovaries) and had a sensitivity of 81%, a specificity of 96%, and a diagnostic accuracy of 93%.The accuracies of the different malignancy criteria were 85% for arterial contrast medium, 86% for the solid portions, 78% for the wall thickness and 69% for septal thickness. The results presented show that arterial contrast medium enhancement is a useful criterion to improve the specificity of MRI in characterizing ovarian lesions.

Das Ovarialkarzinom ist das 4. häufigste Malignom der europäischen Frau, nimmt aber mit seiner schlechten Prognose den 1. Platz in der Mortalitätsstatistik der gynäkologischen Malignome ein. Die vorliegende Habilitation diskutiert auf Basis eigener Studien den Polymorphismus des Il-1 Rezeptorantagonist-Gen (Il-1RA) als pärdisponierenden Faktor, den prognostischen Stellenwert des Nachweises epithelilaler Tumorzellen im peripheren Blut und die Wertigkeit verschiedener diagnostischer Methoden, wie der Nachweis des Cancer Associated Serum Antigens (CASA) und der Magnetresonanztomographie (MRT). Ferner wird das therapeutische Management des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms präsentiert und kritisch thematisiert. Hierzu zählt das operative, häufig multiviszerale Vorgehen bei der Erstdiagnose als auch die adjuvante systemische Chemotherapie. Die zytostatische Rezidivtherapie findet in dieser Arbeit zusätzlich besondere Berücksichtigung. Klinische Studien stellen unbestritten die Grundlage weiterer Therapieoptimierungen dar. Ausserdem konnten retrospektive Untersuchungen zeigen, dass Patientinnen, die ihre Krebsbehandlung im Rahmen einer Studie erhalten, deutlich bessere Therapieergebnisse aufzeigen als Patientinnen, die ausserhalb von kontrollierten Protokollen behandelt wurden. Daher ist es wichtig, die Gründe für eine Nichtbeteiligung an klinischen Studien zu identifizieren. Die verschiedenen Ursachen für eine Nicht-Teilnahme aus Sicht der Patienten sind mehrfach beschrieben worden. Daher wurden an alle gynäkologischen Abteilungen in Deutschland (mind. 45 Betten), die sich nicht an beteiligten, ein Fragebogen zur Erfassung der Gründe für die Nicht-Teilnahme versendet. Infrastrukturelle Probleme scheinen hiernach für Kliniken in Deutschland die wichtigste Barriere für eine Teilnahme an klinischen Studien zu sein. Diese Ergebnisse sollten in der Diskussion der wissenschaftlichen Fachgesellschaften mit den Leistungsträgern und Vertretern der Politik mit dem Ziel einer Verbesserung der Studienkultur berücksichtigt werden. Zudem verdeutlicht diese Untersuchung die Notwendigkeit für eine Intensivierung der Fortbildung und die Sensibilisierung für klinische Studien und ihre Bedeutung in der gynäkologischen Onkologie. / The majority of patients diagnosed with ovarian cancer are in an advanced stage of the disease at the time of first diagnosis. Ovarian cancer is the fifth leading cause of cancer death among women. Based on different studies of our working group this postdoctoral lecture qualification ("Habilitation") discussing the value of polymorphism of Il-1 RA (recepetor antagonist gen) as a predisposing factor, the prognostic role of circulating epithelial cells in the peripheral blood and different diagnostic methods (e.g. Cancer Associated Serum Antigens and MRI). Additionally the different cornerstones in the therapeutic management of advanced ovarian cancer are being discussed. First-line treatment of ovarian cancer consists of a radical, often multivisceral surgical approach followed by adjuvant systemic chemotherapy. Treatment options for recurrent ovarian cancer attract special attention. There is evidence that cancer patients treated in clinical trials have significantly better outcomes than patients who are not enrolled in study protocols. In ovarian cancer, engagement in clinical trials is an indicator for the quality of care. However, information about the causes for withholding subjects from entering a clinical trial is sparse. Therefore, a questionnaire containing five different dimensions was sent to all gynecological departments in Germany (with minimum 45 hospital beds). Eligible institutions had not participated in ovarian cancer trials run by either of the two German ovarian cancer study groups. Inadequate infrastructures are the most relevant barriers for gynecological departments in Germany to participate in clinical trials. The reported data underline the need for intensifying continued education, and to strengthen awareness of the importance of clinical trials in gynecologic oncology.

Phosphorylierung und Dephosphorylierung gehören zu den zentralen Regulationsmechanismen jeder Zelle. Während einer der bekanntesten Signalwege, der Mitogen-aktivierte Protein-Kinase(MAPK)-Signalweg bereits intensiv untersucht wurde, ist über die MAPK-Phosphatasen als wesentliche Inaktivatoren dieser Signalwegfamilie bisher nur wenig bekannt. Die MAPK-Signalwege sind in Tumoren häufig aktiv. Dies ließe sich durch aktivierende Mutationen der Kinasen oder ihrer übergeordneten Rezeptoren erklären. Ein anderer Ansatz geht von der stromalen Entzündungsreaktion aus, die viele solide Tumoren begleitet. Zytokine, die durch die Entzündungszellen gebildet werden, sind physiologische Aktivatoren der MAPK und eine fehlende Gegenregulation durch inaktivierende Phosphatasen würde ebenso zu hoher Aktivität der MAPK führen. In der vorliegenden Arbeit wurde ein solches Entzündungsgeschehen in Ovarialkarzinomzellinien simuliert und die Reaktion der Phosphatasen MKP-1 und MKP-3 auf proinflammatorische Zytokine untersucht. MKP-1 und MKP-3 reagierten mit erheblichen Unterschieden auf die Zugabe proinflammatorischer Zytokine, das Reaktionsmuster reichte von starker Aktivierung (MKP-1 in SKOV-3 und OVCAR-3) bis hin zu verringerter Aktivität der Phosphatasen (MKP-1 in OAW42 und CAOV-3). Zur Ergänzung der Zellkulturstudien wurde die Expression der Phosphatase MKP-1 in primären Ovarialkarzinomen, Zystadenomen sowie gesunden Ovarien immunhistochemisch untersucht. Der Proteinnachweis in insgesamt 101 Gewebeproben ergab eine signifikant geringere Expression der Phosphatase MKP-1 in Karzinomen im Vergleich zu normalem Ovarialepithel oder Zystadenomen. Innerhalb der Gruppe der Karzinome zeigte die MKP-1-Expression dennoch eine hohe Varianz, hierbei waren Malignome mit deutlicher MKP-1-Expression mit einer wesentlich schlechteren Prognose der Erkrankung verbunden. Die Phosphatase war in der multivariaten Analyse des rezidivfreien Überlebens ein unabhängiger Prognoseparameter (RR=4,03; 95%CI=1,72-9,48; p=0,001). Ein kürzeres rezidivfreies Überleben ist häufig mit der frühen Entwicklung von Chemoresistenzen verbunden. Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Phosphatase MKP-1 und Chemoresistenz wurde in Zellkulturversuchen unter Verwendung von Cisplatin, einem wesentlichen Bestandteil der Standardchemotherapie bei Ovarialkarzinomen, untersucht. Die Expression der MKP-1 konnte durch Zugabe von Cisplatin deutlich induziert werden. Bemerkenswerterweise zeigten resistente Zellinien dabei eine frühe Reaktion, sensible Zellen reagierten deutlich verzögert. Diese frühe Induktion der MKP-1 könnte die therapeutisch induzierte Apoptose blockieren. Weitere Erkenntnisse über die daran beteiligten Signalwege sowie pharmakologische Inhibitoren der Phosphatasen sind daher vielversprechende Ansätze zur Optimierung der Chemotherapie. / Protein phosphorylation and dephosphorylation is a central regulatory system of cells. The mitogen-activated-protein-kinase(MAPK)-pathway as a typical example is one of the most investigated signalling pathways in cancers. In contrast, much less is known about MAPK-phosphatases, their physiological inactivators. MAPK pathways are frequently up-regulated in cancers. This might be explained by activating mutations of kinases or of up-stream receptors. Another view is based on the inflammatory stroma infiltrate that accompanies most solid carcinomas. Cytokines produced by inflammatory cells are physiological activators of MAPK pathways and missing balance of inactivating phosphatases would also result in up-regulated MAPK pathways. In this study, such an inflammatory situation was simulated in cell culture models and expression patterns of MAPK-phosphatases MKP-1 and MKP-3 were investigated after addition of proinflammatory cytokines. The expression of MKP-1 and MKP-3 after cytokine addition differed widely between the ovarian cancer cell lines investigated, ranging from strong induction in SKOV-3 and OVCAR-3 to down-regulation of phosphatases in OAW42 and CAOV-3. In addition to cell culture experiments, expression of MKP-1 was examined immunohistochemically in primary ovarian cancers, adenomas and normal ovaries (total of 101 samples). There was a lower expression of phosphatase MKP-1 in ovarian cancers compared to surface epithelium of normal ovaries and cystadenomas. However, MKP-1 expression in the group of carcinomas showed a high variation, including also a number of negative cases. Among all investigated cancer samples, those with a higher expression of MKP-1 were associated with poorer prognosis. Multivariate survival analysis revealed this phosphatase as an independant prognostic factor for progression-free survival (RR=4,03; 95%CI=1,72-9,48; p=0,001). Short progression-free survival is usually associated with early development of chemoresistance. Consequently, poor prognosis might result from different efficiencies of initial adjuvant chemotherapeutical treatments. Based on this presumption, the effects of cisplatin, a typically used drug against ovarian cancer, were investigated in cell culture. The phosphatase MKP-1 was highly inducable by cisplatin, remarkably as early reaction in cisplatin-resistant cell lines and with distinct delay in sensitive cells. This early induction of MKP-1 in resistant cells might block drug-induced apoptosis. Further studies about influencing pathways and pharmacological inhibitors of phosphatase MKP-1 might be promising efforts to optimize chemotherapy.