Le cancer spinocellulaire (CSC) est le cancer de la peau le plus fréquent chez l’homme. Son étiologie est liée à l'exposition aux rayonnements ultraviolets (UV). Le xeroderma pigmentosum C (XP-C) est une maladie génétique caractérisée par l’absence de la protéine XPC entrainant une déficience dans la réparation des lésions dans l’ADN induites par les UV. La persistance de ces lésions chez ces patients entraine l’apparition précoce de CSC particulièrement agressifs. Les fibroblastes cutanés XP-C présentent un phénotype ressemblant à celui des fibroblastes associés aux cellules cancéreuses, suggérant un rôle promoteur dans le développement précoce des CSC XP-C. Nous avons étudié les effets des fibroblastes XP-C sur l’invasion de cellules de carcinomes. Dans des cultures organotypiques de peau, les fibroblastes XP-C favorisent l'invasion des cellules de CSC. De plus, ex vivo, la cicatrisation des cellules CSC est plus rapide en présence de surnageants de culture de fibroblastes XP-C et est due à un effet mitogénique des fibroblastes XP-C qui augmente la proportion des cellules de CSC dans la phase G2-M du cycle. Les fibroblastes XP-C surexpriment le facteur de croissance HGF qui active le récepteur c-Met et les voies de signalisation p38 et JNK dans les cellules de CSC. Le blocage de HGF entraîne l’inactivation de c-Met, p38 et JNK et bloque l'invasion des cellules CSC. De plus, nous montrons que les fibroblastes XP-C jouent un rôle de cellules « leader » dans l’invasion des CSC. Les fibroblastes XP-C créent un microenvironnement permissif à l'invasion des CSC. Des thérapies ciblant les fibroblastes XP-C pourraient permettre le contrôle de l’invasion des CSC chez les XP. / Squamous cell carcinoma (SCC) is the most frequent metastatic skin cancer. His etiology is linked to exposure to ultraviolet radiation (UVR). Xeroderma pigmentosum C (XP-C) is a genetic disorder characterized by a severe susceptibility to aggressive SCCs following minimal exposure to UVR. XP-C cells are deficient in nucleotide excision repair (NER) of UV-induced DNA lesions. XP-C dermal fibroblasts expresse a phenotype resembling that of stromal fibroblasts associated to cancer cells with accumulation of reactive oxygen species and over expression of matrix metalloproteinase 1 (MMP1). We explored the effects of XP-C fibroblasts on migration and invasion of SCC cells. In organotypic skin cultures, XP-C fibroblasts promote the invasion of SCC cells. Also, scratch healing of SCC cells is enhanced with culture supernatants of XP-C fibroblasts through a mitogenic effect connected to increased ratio of SCC cells in the G2-M phase of the cell cycle. We show that XP-C fibroblasts overexpress the hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) and activate the c-Met receptor and the p38 and JNK pathways in SCC cells. Blockage of HGF inhibits c-Met, p38 and JNK activation and prevented invasiveness of SCC cells within dermal equivalents. Spheroid assays show that XP-C fibroblasts lead SCC invasions. Our data indicate for the first time that XP-C fibroblasts are responsible for the formation of a permissive microenvironment towards SCC cells proliferation and invasion. Therapies targeting XP-C fibroblasts may be considered as a way to control aggressive cancer in XP-C patients.