Anlass dieser Studie war die Erfassung und Beurteilung radiologischer Genauigkeit in Thoraxübersichtsaufnahmen bei der Diagnostik von ARDS und Pneumonie. Dazu wurden von 84 Patienten (35 mit ARDS, 46 Patienten mit zusätzlicher Pneumonie) drei aufeinander folgende Aufnahmen befundet und hinsichtlich verschiedener radiomorphologischer Merkmale qualitativ, quantitativ und statistisch analysiert. Es konnte nachgewiesen werden, daß es für eine sichere Befundung von Röntgenthoraces keine statistisches Korrelat gibt (p > 0.6). Die Irrtumswahrscheinlichkeit für falsch positive und falsch negative Ergebnisse lag bei 78% und entsprach dabei den Angaben in der Literatur. Die Ergebnisse unterstreichen zudem die Feststellung, daß auch Serienaufnahmen nicht zur Verbesserung der diagnostischen Sicherheit führen, die Wertigkeit von Röntgenthoraxaufnahmen beim ARDS daher nur im Rahmen einer allgemeinen Verlaufsbeurteilung zu sehen ist. / In addition to general clinical factors involved in the course of ARDS, the aspect of pneumonia superimposed on ARDS, its incidence, the predisposing factors and the underlying sources of infection were to be analysed and the reasons for the different radiological interpretation of this disease reported in literature and practice were to be established. Three consecutive radiographic chest views of 84 patients (35 with ARDS, 49 with ARDS and primary or secondary pneumonia) which were optically and statistically comparable as regards their radiological features were reviewed and evaluated comparatively by discriminance analysis. The study showed that no statistical correlate exists (p > 0.6) for a reliable interpretation of adiographic chest views with regard to ARDS and/or ARDS with additional pneumonia. Furthermore, the results underline the fact that even a series of films obtained within a 24-hour interval cannot help to improve the diagnostic safety and that, consequently, radiographic chest views are of value only for a general assessment of the course of ARDS, whether with or without accompanying pneumonia.

Die Arbeit sollte klären, ob die pulmonalprotektiven Effekte von AT III bei LPS-induziertem ARDS auch auf einer Stimulation der pulmonalvaskulären PGI2-Freisetzung beruhen. Die Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 unter septischen Bedingungen sollte quantifiziert sowie mögliche Effekte von AT III auf diese Freisetzung untersucht werden. Dabei wurde das Modell der isolierten Rattenlunge verwendet. Die Perfusion der Lunge mit LPS führte zu einer Steigerung der Kon-zentration von 6-Keto-PGF1(, dem stabilen Metaboliten von PGI2, auf das 1,6fache und der Konzentration von TxB2, dem stabilen Metaboliten von TxA2, auf das 2,9fache gegenüber der Kontrollgruppe. Die Konzentration von ET-1 erhöhte sich unter LPS auf das 1,6fache, während der Big ET-1 Spiegel konstant blieb. Die Gabe von AT III hatte keinen Effekt auf die Freisetzung von PGI2 und TxA2. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III wirkte ebenso wie die Gabe von LPS allein. Die Konzentrationen von Big ET-1 und ET-1 erhöhten sich unter 2 U/ml AT III auf das 1,7- bzw. 1,2fache und unter 5 U/ml AT III auf das 1,6- bzw. 1,3fache gegen-über den Kontrollen. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III führte zu einem signifikant höheren Big ET-1-Spiegel vom 2,6fachen des Basalwertes, während sich die Konzentration von ET-1 nicht von der unter LPS bzw. AT III allein unterschied. Die Gabe von Cicaprost, einem stabilen synthetischen PGI2-Analogon, beeinflußte weder die basale noch die durch 2 U/ml AT III und 50 µg/ml LPS stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung. Nicardipin, ein Blocker der L-Typ-Kalzium-Kanäle, Heparin und N-Acetyl-Heparin, ein nicht an AT III bindendes Heparin, antagonisierten jeweils den stimulierenden Effekt von AT III auf die Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung komplett. Staurosporin, ein Proteinkinase C-Inhibitor und Genistein, ein Tyrosinkinase-Inhibitor hatten keinen Effekt auf die durch AT III stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung. SCHLUßFOLGERUNGEN: Das für den protektiven Effekt des AT III bei ARDS verantwortlich gemachte PGI2 scheint nichtpulmonalen Ursprungs zu sein. Eine PGI2-mediierte Hemmung der pulmonalen ET-1-Sekretion war nicht zu beobachten und scheint somit nicht am protektiven Effekt des AT III beim septischen ARDS beteiligt zu sein. Der beobachtete stimulierende Effekt des AT III auf die Freisetzung der pulmonalen Endotheline ist von möglicher pathophysiologischer Relevanz, da er die erwähnte protektive Wirkung des AT III mit hoher Wahrscheinlichkeit abschwächt. Dieser stimulierende Effekt des AT III scheint dabei an der intakten Rattenlunge weder von der Proteinkinase C noch von Tyrosinkinasen vermittelt zu sein. Weiterhin ist festzustellen, daß die stimulierende Wirkung des AT III auf die pulmonalvaskuläre Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 von einem Kalziumeinstrom durch L-Typ-Kalzium-Kanäle und damit von der intrazellulären Kalziumkonzentration abhängig ist. Wie die gleiche Wirksamkeit von Heparin und N-Azetyl-Heparin zeigt, erfordert die Blockade des AT-III-Effektes durch die Heparine keine direkte Bindung an AT III, was auf die zusätzliche Rolle der intrazellulären Kalziumfreisetzung über IP3 hinweist. / The aim of the present study was to clarify if the pulmonary protective effects of AT III in LPS-induced ARDS can be attributed to a stimulation of the pulmonary vascular release of PGI2. The pulmonary vascular release of big ET-1 and ET-1 under septic conditions and the possible influence of AT III was to be investigated. To this end, we used the model of the isolated perfused rat lung. Exposure of the lung to LPS increased the release of 6-Keto-PGF1(, the stable metabolite of PGI2, 1.6fold and the production of TxB2, the stable metabolite of TxA2, 2.9fold compared with control lungs. The release of ET-1 increased 1.6fold under LPS, whereas the concentration of big ET-1 was unchanged. The application of AT III had no effect on the release of PGI2 and TxA2. The effects following combined application of LPS and AT III were similar to the effects of LPS alone. Compared with controls, AT III, at 2 U/ml, increased the perfusate levels of big ET-1 and ET-1 1.7fold and 1.2fold, respectively; the administration of 5 U/ml AT III raised big ET-1 and ET-1 1.6fold and 1.3fold, respectively. Combined application of LPS and AT III resulted in a 2.6fold rise of big ET-1 levels compared with controls, whereas concentrations of ET-1 did not differ from those in the presence of LPS or AT III alone. Cicaprost, a stable PGI2 analogue, affected neither the basal nor the AT III plus LPS-stimulated release of big ET-1 and ET-1. Nicardipin, an L-type calcium channel blocker, heparin and N-acetyl heparin, a heparin derivative devoid of AT III affinity, each antagonized completely the AT III-stimulated increase in big ET-1 and ET-1 levels. Staurosporin, an inhibitor of protein kinase C, and genistein, an inhibitor of tyrosine kinases, did not influence the AT III effects on endothelins. CONCLUSIONS: In ARDS, the well-known rise in plasma PGI2 in response to AT III obviously originates from non-pulmonary sources. PGI2 does not suppress the pulmonary ET-1 secretion; therefore, this mechanism seems not involved in the AT III-induced lung protection during septic ARDS. The AT III-mediated stimulation of the release of pulmonary endothelins is of potential pathophysiological relevance, because it may blunt the protective effects of AT III in ARDS. In the intact rat lung, this stimulatory effect of AT III is mediated neither by protein kinase C nor by tyrosine kinases. Moreover, the observed effect of AT III on pulmonary endothelins is based on calcium influx through L-type calcium channels and depends on the intracellular calcium activity. The equipotency of heparin and N-acetyl heparin in inhibiting the AT III action demonstrates that direct binding of AT III is not essential for the blocking effect of heparins. This fact points to additional involvement of an IP3-dependent intracellular calcium release.

Das auch gegenwärtig noch mit einer hohen Letalität behaftete Krankheitsbild des akuten Lungenversagens (ARDS) wird heutzutage mit einer Vielzahl von einzelnen oder kombinierten Therapieansätzen wie drucklimitierter Beatmung mit PEEP, permissiver Hyperkapnie, ECMO oder NO-Inhalation behandelt. Die partielle Flüssigkeitsbeatmung (PLV) mit PFC, ein tierexperimenteller und vereinzelt am Patienten erprobter Therapieansatz, wurde in dieser Studie in Kombination mit additiver NO-Inhalation zur Behandlung des ARDS evaluiert. Bei 12 Schweinen wurde mittels saliner Lungenlavagen ein akutes Lungenversagen (ALI) induziert und eine PLV mit 30 ml PFC/kgKG initiiert. Im Anschluß wurden - jeweils zwischen zwei Kontrollphasen - 1 und 10 ppm NO dem Inspirationsgas zugemischt. Bezüglich der Effekte auf das Gesamtkollektiv kam es unter PLV zu einem signifikanten Anstieg des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes, des pulmonalarteriellen und des arteriellen Mitteldruckes, des arteriellen Sauerstoffgehaltes, des arteriellen Kohlendioxidgehaltes und der arteriellen Sauerstoffsättigung des Hämoglobins. Signifikant gesenkt wurden die venöse Beimischung und das Herzzeitvolumen. Die additive NO-Therapie bewirkte bezogen auf das Gesamtkollektiv lediglich zwei signifikante Veränderungen; so wurde die venöse Beimischung unter 10 ppm NO signifikant gesenkt und der inspiratorische Spitzendruck stieg bei den letzten drei Meßzeitpunkten signifikant an. Alle übrigen untersuchten Parameter änderten sich innerhalb des Gesamtkollektives nicht signifikant. Bei Betrachtung der einzelnen Tiere fiel auf, daß 7 Tiere mit einer deutlichen Verbesserung des Gasaustausches unter PLV reagierten (Responder) und 5 Tiere diese Optimierung nicht zeigten (Nonresponder). So stiegen bei den Tieren der Responder-Gruppe der arterielle Sauerstoffpartialdruck, Sauerstoffgehalt und die Sauerstoffsättigung des Hämoglobins sowie der pulmonalarterielle Mitteldruck signifikant an; die venöse Beimischung fiel signifikant ab. Bei den Nonrespondern stieg der pulmonalarterielle Mitteldruck signifikant und deutlich stärker als bei den Respondern an, der Gasaustausch blieb unverändert schlecht. Bei den Tieren der Responder-Gruppe führten die NO-Gaben zu einer weiteren, abermals signifikanten Steigerung des arteriellen Sauerstoffpartialdruckes sowie zu einer signifikanten Senkung des pulmonalarteriellen Mitteldruckes unter 10 ppm NO. In der Nonresponder-Gruppe kam es unter den NO-Inhalationen zu keinen Veränderungen, die signifikant waren. Alle weiteren Parameter zeigten in den beiden Untergruppen keine signifikanten Veränderungen. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die partielle Flüssigkeitsbeatmung nicht bei allen Tieren mit lavageinduziertem Lungenversagen die arterielle Oxygenierung bessert. Eine additive NO-Inhalation verbessert jedoch bei den Tieren, die unter PLV einen Anstieg des PaO2 zeigen, den Gasaustausch und reduziert die pulmonale Hypertension. Somit ermöglicht die Kombination zweier experimenteller Therapieansätze - partielle Flüssigkeitsbeatmung und additive NO-Inhalation - ein neues, vielversprechendes therapeutisches Konzept. Allerdings erscheinen weitere Untersuchungen notwendig, um mehr über Wechselwirkungen mit anderen Organsystemen, chemische Reaktionen der beiden Substanzen sowie über Kurz- und Langzeitnebenwirkungen dieses kombinierten Therapieansatzes herauszufinden. / Background: Partial liquid ventilation (PLV) can improve PaO2 and pulmonary arterial pressure (PAP) in acute lung injury (ALI). To determine whether NO can further augment this effect we combined PLV and NO in a saline lung lavage model of ALI. Methods: ALI was induced in twelve pigs (25±5kg BW). After instillation of FC 3280®, 1 and 10 ppm NO were administered for 20 minutes each (on-phase), interrupted by 20 minutes without NO inhalation (off-phase). Changes due to NO were calculated as the difference between the on-phase values and the mean of the off-phase values. Results: Following PLV PaO2 increased from 52.1±16.9 mmHg to 134.7±107.8 mmHg (P£ 0.05). Subsequent inhalation of NO led to a significant improvement in PaO2 only in 7 animals who had responded to PLV with an increase in PaO2 ³ 25 mmHg (responder - 1 ppm NO: 181.4±110.5 mmHg vs. 217.5±123.8 mmHg, P£ 0.05; 10 ppm NO: 160.4±115.4 mmHg vs. 209.5±110.9 mmHg, P£ 0.05). Mean PAP increased from 24.8±5.1 mmHg to 32.0±7.4 mmHg (P£ 0.05) following initiation of PLV and decreased during inhalation of both NO doses (1 ppm NO: 32.4±6.8 mmHg vs.30.6±6.0; 10 ppm NO: 34.3±6.8 mmHg vs. 30.0±6.8 mmHg) with a significant improvement only after inhalation of 10 ppm NO when analyzing the responder group separately. Conclusions: PLV may not always improve PaO2 in ALI. Additional inhalation of NO can decrease PAP and further increase oxygenation in animals which demonstrated an improvement in PaO2 with PLV alone.

Einleitung: Das ARDS (acute respiratory distress syndrome) stellt mit einer schweren Hypoxämie aufgrund eines hohen pulmonalen Recht-Linksshunts, mit einer pulmonalen Hypertonie und einer diffusen inflammatorischen Reaktion der gesamten Lunge trotz einiger etablierter Therapieansätze ein häufig letal endendes Krankheitsbild dar. Neben zahlreichen neuen klinisch-experimentellen Therapieansätzen erlangt die i.v.-Aplikation von Almitrindimesilat größere Beachtung. Zuerst verabreicht bei chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen erkannte man bald, daß neben der ventilationssteigernden Wirkung auch Effekte an der pulmonalen Gefäßstrombahn im Sinne einer Optimierung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses für die zu beobachtende Verbesserung der pulmonalen Oxygenation verantwortlich sind. Eine Potentierung der Hypoxischen Pulmonalen Vasokonstriktion (HPV) wird dafür verantwortlich gemacht. Kontrovers diskutierte Dosierungen in Tierversuchen und vereinzelten Anwendungen am Menschen legten nahe, daß systemische Dosis-Wirkungsanalysen erfolgen mußten. Desweiteren sollte untersucht werden ob die im Rahmen des ARDS zu beobachtende Pulmonalarterielle Hypertonie durch das Medikament zunimmt. Methoden: Mit Hilfe eines durch repetitive saline bronchoalveoläre Lavage induzierten ARDS-Modells am Schwein wurden an 14 Schweinen in Narkose prospektiv randomisiert entweder sechs ansteigende Dosen (0,5, 1, 2, 4, 8, und 16 (g/kgKG/min) Almitrindimesilat oder dessen Solvens Apfelsäure appliziert. Während des Versuches wurde volumenkontrolliert beatmet (FiO2 1,0 , PEEP 5 cm H2O). Nach je 30 minütiger Infusion der entsprechenden Dosierungen wurde Parameter des Gasaustausches und der pulmonalen sowie der systemischen Hämodynamik erhoben. Innerhalb der Gruppen wurde mittels des einfachen ANOVA-Test mit Bonferonikorrekturfaktor, zwischen den Gruppen mit dem Mann-Whitney-Test auf signifikante Unterschiede hin untersucht. Signifikanz der Unterschiede wurde bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit p ( 0,05 angenommen. Ergebnisse: Niedrige Dosierungen, 0,5 - 2 (g/kgKG/min, reduzieren die venöse Beimischung und führen zu einem statistisch signifikanten Anstieg des Sauerstoffpartialdruckes mit einem Optimum für diesen günstigen Einfluß bei einer Infusionsrate von 1 µg/kgKG/ min. Hohe Dosierungen hingegen erhöhen die venöse Beimischung und senken den Sauerstoffpartialdruck und führen damit zu einer erheblichen Verschlechterung des Krankheitsbildes im Vergleich zu niedrigen Dosen und der Ausgangssituation bzw. dem nichttherapierten Tieren. Der Pulmonalarterielle Mitteldruck nahm nach Almitrindimesilatgabe geringfügig zu. Mit zunehmender Dosierung erreichte der MPAP höhere Werte als zum Zeitpunkt des stabilen Lungenschadens, jedoch waren keine dieser Steigerungen statistisch signifikant. Diskussion: Almitrindimesilat zeigte einen dosisabhängigen Einfluß auf den pulmonalen Gasaustausch. Dieser wirkt sich in niedrigen Dosierungen positiv auf die Hypoxämie aus. Der Pulmonalarterielle Druck bleibt konstant. Als Mechanismus der positiven Auswirkung liegt eine Potenzierung der HPV für niedrige Dosierungen nahe. / Objectives: The ARDS (acute respiratory distress syndrome) is characterized by a diffuse inflammatory response, a pulmonary hypertension and a severe hypoxemia mainly because of ventilation-perfusion-mismatching. Despite of some new therapeutical strageties the mortality remains high. Almitrine bismesylate was first described to improve arterial oxygenation in COPD- patients primary by increasing alveolar ventilation due to a stimulating effect on peripheral chemoreceptors. Furthermore several experimental studies have confirmed that almitrine improves PaO2 possibly because of reducing the ventilation- perfusion-mismatching by enhancing the hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV). Controversal results have been reported concernig the doses of intravenous Almitrine to be beneficial. Furthermore it remains unclear to what extend the pulmonary hypertension is augmented by a drug which is inhancing or restroring the HPV. Therefore we determined a dose-response-curve of almitrine in a animal model of ARDS. Methods: After induction of anaesthesia the ARDS-Modell was induced by repeated saline wash-0,5-2 ?g/kgKG/minout of surfactant. 14 swine received almitrine or the solvent in a prospective randomized manner. During the experiment the volume controlled mode of mechanical ventilation remained unchanged (FiO2 1,0 , PEEP 5 cm H2O). After the increasing doses of 0,5, 1, 2, 4, 8 and 16 ?g/kgKG/min each for 30 min we investigated the effects of i.v. almitrine on the pulmonary gasexchange and the pulomanry and systemic hemodynamics. Statistics were carried out by Two way Analysis of Variance p