Herzinsuffizienz mit konsekutivem Herzversagen ist ein zentrales kardiovaskuläres Problem der heutigen Bevölkerung.Ursächlich ist insbesondere eine progrediente Herzhypertrophie. Die Calcium-Calmodulin abhängige Phosphatase Calcineurin (CnR) spielt hierbei in der Pathogenese eine entscheidende Rolle. CnR wird über seine Calciumbindungsstellen an der regulatorischen Untereinheit Calcineurin B (CnB) aktiviert.Um zu untersuchen, inwieweit CnB bei der Hypertrophie verschiedener Ätiologien reguliert wird, wurde in linksventrikulären Myokardbiopsien von Patienten mit Aortenstenose (AS= 14) bzw. aus explantierten Herzen mit Dilatativer Kardiomyopathie (DCM=27) und Koronarer Herzerkrankung (KHK=7) der mRNA-und Proteingehalt von CnB bestimmt und mit der Expression von ANP und BNP korreliert. Als Kontrollgruppe dienten 15 abgelehnte Spenderherzen mit normaler systolischer Funktion und gesunder Morphologie. In den Herzen der Kontroll-, DCM-, und KHK-Gruppen wurde der linksventrikuläre Fibrosegehalt bestimmt. Hierzu wurden eine extern standardisierte Real-Time-PCR-Technik und ein etabliertes Western Blot Verfahren angewandt. Die Ergebnisse werden im Median ± 25%/75%-Perzentile angegeben und mit dem Mann-Whitney-Test bzw. Korrelationsanalysen nach Spearman berechnet. In den Herzen mit DCM zeigte sich eine signifikante Erhöhung der CnB mRNA auf ca. das Dreifache der Kontrollen (293% der Ko, p / Heart failure is a central cardiovascular problem for the current population. Cardiac hypertrophy is a central factor. The calcium-Calmodulin dependent phosphatase Calcineurin (CnR) plays a crucial role in the pathogenesis. CnR is activated via its calcium-binding site in the regulatory subunit Calcineurin B (CnB). In order to examine, to what extent CnB is regulated in different aetiologies of hypertrophy, we analysed CnB´s mRNA and protein in left ventricular samples from patients with aortic valve stenosis (AS = 14) and from explanted hearts with dilated (DCM=27) and ischemic (ICM=7) cardiomyopathy and correlated them with the expression of ANP and BNP. As a control, 15 rejected donor hearts with normal systolic function and non-pathologic changed morphology were used. Fibrosis of the left ventricle was determined in three groups: control , DCM and ICM. Therefore, we used an externally standardized real-time PCR and an established Western Blot. Data are given as median ± 25%/75%- percentiles; Mann Whitney test and Spearman´s correlation-analyses were used. CnB mRNA was significantly raised in DCM (293% of control, p

An Herzinsuffizienz sind in Deutschland weit mehr als 1 Mio. Menschen erkrankt. Ihre Häufigkeit steigt stetig an. Die Herzinsuffizienz wird als dominierende Herz-Kreislauf-Erkrankung des 21. Jahrhunderts angesehen. Die Hauptursache der Herzinsuffizienz ist die koronare Herzerkrankung besonderes nach stattgehabtem Myokardinfarkt. Sowohl für den akuten Myokardinfarkt als auch für die sich auf dieser Basis entwickelnde Herzinsuffizienz werden Veränderungen im Stoffwechsel der Sauerstoffradikale als pathophysiologisch bedeutsam angesehen. Es wird angenommen, dass als Folge der akuten Myokardischämie oxidativer Stress im Myokard hervorgerufen wird. Dieser kann über die akute Infarktphase hinaus prolongieren. Dadurch werden Mechanismen induziert (Hypertrophie und Apoptose, Störung myokardialer Signaltransduktion), die letztlich zur Herzinsuffizienz führen. Folgerichtig sollten therapeutische Maßnahmen, die zu einer Minimierung von oxidativem Stress führen, protektiv wirken. Im Rahmen dieser Arbeit wurde am Modell des Ligaturinfarktes der Ratte gezeigt, dass es in der Akutphase des Infarktes (30-36 h nach Ligatur) zu gesteigertem oxidativen Stress kommt. Dieser ließ sich anhand gesteigerter myokardialer Konzentration an Lipidperoxiden, die mit einer verminderten Konzentration antioxidativer Enzyme im Herz kombiniert war, dokumentieren. Werden solche Tiere 6 Wochen nach Ligatur untersucht, weisen sie im Herz im Vergleich zu scheinoperierten Tieren eine signifikant erhöhte Konzentration von Lipidperoxiden als Zeichen gesteigerten oxidativen Stresses auf. Parallel dazu werden typische Zeichen einer Herzinsuffizienz (Herzhypertrophie, erhöhter LVEDP, verminderte Kontraktilität) beobachtet. Wurden solche Tiere beginnend nach der akuten Myokardphase mit dem ACE-Hemmer Ramipril und dem Beta-Blocker Metoprolol behandelt - von beiden ist bekannt, dass sie protektiv in den Stoffwechsel der Sauerstoffradikale eingreifen können - wurde ein geringerer myokardialer oxidativer Stress beobachtet, der mit einer verminderten Ausprägung der morphologischen und funktionellen Herzinsuffizienzzeichen einherging. Die kombinierte Gabe von Beta-Blocker und ACE-Hemmer erwies sich dabei sowohl in der Reduktion von oxidativem Stress als auch in ihrem Einfluss auf Herzfunktion und Morphologie den Einzeltherapien überlegen. Als wesentlich für die Reduktion von oxidativem Stress durch Beta-Blockade und ACE-Hemmung wurde die kompensatorische Zunahme des enzymatischen antioxidativen Schutzes im Herz (GSH-Px, SOD) ausgewiesen. / In Germany, more than 1 million people suffer from heart failure and the incidence is continuously growing. Consequently, heart failure is accepted to be the dominant disease of the heart and circulatory system in the 21st century. The main reason for heart failure is coronary heart disease in general, and especially myocardial infarction (MI). Changes in the oxygen radical metabolism are thought to be essential in the pathogenesis of myocardial infarction and heart failure as its important consequence. It is supposed that, as a result of myocardial ischemia, oxidative stress arises in the heart, which can activate and prolong mechanisms (hypertrophy, apoptosis, disturbed signal transduction) well documented to result in heart failure. Consequently, treatment, which reduces the myocardial oxidative stress, should be beneficial. Using the model of ligature infarction in rats, our study shows increased myocardial oxidative stress in the acute phase of MI (30-36 h after ligature) documented by increased concentration of lipid peroxides (LPO) combined with reduced activity of the antioxidative enzymes. When the animals were analyzed 6 weeks after ligature in comparison to sham operated animals, increased oxidative stress and in parallel typical signs for heart failure (myocardial hypertrophy, increased LVEDP, reduced contractility) were observed. Treatment of the animals starting after acute myocardial infarction with the ACE-inhibitor Ramipril and the beta-blocker Metoprolol - both are known to interfere protectively with the oxygen radical metabolism - reduced the myocardial oxidative stress and the morphological and functional signs of failing heart. This effect was most impressive after combined treatment with Metoprolol and Ramipril. The elevated enzymatic antioxidative defense (GSH-Px, SOD) which we found in the heart after beta-blockade and ACE inhibition could be the reason.