In den letzten fünf Jahren gelang es, drei neue genetische Krankheitsbilder aus dem Kreis der pädiatrischen Endokrinologie klinisch zu beschreiben und deren genetische Grundlage aufzuklären. Hierbei waren vor allem die klinischen Erscheinungsbilder ungewöhnlicher Patienten, die neben bekannten hormonellen Ausfällen durch assoziierte Defekte auffielen, für die gezielte Suche nach genetischen Defekten ausschlaggebend. In allen drei Fällen konnten die assoziierten Symptome durch den primären genetischen Defekt molekular geklärt werden. Mittlerweile ist bei weiteren Patienten ein Mutationsnachweis gelungen und der zuerst von uns beschriebene Phänotyp konnte jeweils bestätigt werden. Bei den beschriebenen defekten handelt es sich um den POMC Gendefekt (klinisches Bild: Adipositas, rote Haarfarbe und Hypocortisolismus), den LHX3 gendefekt (klinisches Bild: Hypopituitarismus und Enschränkung der Haslrotation) und den NKX2.1 Gendefekt (klinisches Bild: Angeborene Hypothyreose und Choreoathetose). / In the last few years'' three new genetic syndromes were described which affect diseases within the field of paediatric endocrinology. The clinical picture of uncommon patients, which are affected beside known endocrine defects by additional associated symptoms, led to the molecular differential diagnosis which resulted in the description of new mutations. In all three cases the additional symptoms could be explained by the identified genetic defect. Meanwhile additional patients were identified with mutations in the affected genes, which confirmed the initial description of the new clinical diseases. The identified syndromes are: POMC gene defect (clinical picture: obesity, red hair, hypocortisolism), LHX3 gene defect (clinical picture: hypopituitarism and decreased neck movement) and NKX2.1 gene defect (clinical picture: congenital hypothyroidism and choreoathetosis).

Einleitung: Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege gehören zu den häufigsten angeborenen Anomalien. Ihr Anteil an den pränatal diagnostizierten Fehlbildungen wird mit bis zu 50% angegeben. Die Behandlung urogenitaler Fehlbildungen hat sich nicht zuletzt unter dem Einfluss der Pränatalen Diagnostik erheblich gewandelt. Nach einer Phase der Übertherapie nach Einführung der pränatalen Diagnostik ergab sich nach modernen diagnostischen Kriterien und im Ergebnis von Langzeitstudien des natürlichen Ganges der Fehlbildungen eine wesentlich differenziertere Indikationsstellung für das aktive therapeutische Vorgehen Fragestellung: In der retro- und prospektiv angelegten Studie sollte untersucht werden, inwieweit die pränatale Diagnostik das postnatale Vorgehen beeinflusst. So sollte untersucht werden, aus welchen pränatalen Befunden welche pränatalen Verdachtsdiagnosen gestellt wurden und wie sich diese zu den definitiven postnatalen Diagnosen verhalten. Des weiteren sollte der Aussagewert einzelner pränataler Befunde herausgearbeitet werden. Besondere Beachtung sollte dabei die Frage finden, inwieweit aus den pränatalen Befunden eine Aussage über die postnatale Therapiebedürftigkeit und schließlich auch für die Prognose der Nierenfunktion möglich ist. Patienten und Methoden: Ausgangspunkt waren 21.616 in der Abteilung für pränatale Diagnostik und Therapie in der Zeit von 1984 bis 1996 untersuchte Schwangerschaften. Unter diesen fanden sich 1.574 Feten mit angeborenen Anomalien mit fraglich kinderchirurgischer Relevanz. 1077 Fälle konnten ausgewertet werden. Mit 990 Fällen dominierten die Fehlbildungen des Urogenitalsystems, von denen 693 in die komplette Analyse mit einbezogen werden konnten. Ergebnisse: Bei 7,28% aller untersuchten Feten fanden sich Organfehlbildungen außerhalb des Zentralnervensystems. Unter diesen dominierten Harntraktfehlbildungen mit 63%. Als häufigste Diagnose wurde pränatal eine "Hydronephrose" angegeben. Dieser Begriff umschreibt jedoch in dem hier verwandten Sinne eine Harntransportstörung jeglicher Ursache. Echte Diagnosen obstruktiver Uropathien wurden lediglich zu 30% in den einzelnen Gruppen gestellt. Die pränatalen Verdachtsdiagnosen bestätigen sich zu zwischen 80 und 90% wenn: - eine isolierte Hydronephrose mit einem Nierenbeckendurchmesser von über 10 mm als Ureterabgangsstenose befundet wurde - die typische Konfiguration einer Multizystischen Nierendysplasie gefunden wurde - aus der Kombination von Oligohydramnion, Megazystis und bilateraler Harntransportstörung des männlichen Feten auf Urethralklappen geschlossen wurde. Lediglich bei der unilateralen multizystischen Nierendysplasie und der subpelvinen Obstruktion wird im pränatalen Befund bezüglich der definitiven Diagnose eine akzeptable Sensitivität und Spezifität erreicht. Alle anderen Diagnosen werden zu 70% postnatal gestellt. Der Einfluss der pränatalen Diagnostik auf das postnatale Management bezieht sich in erster Linie auf die Aufdeckung vorerst symptomloser Fehlbildungen. Eine pränatale Aussage über die zu erwartende Nierenfunktion ist bei einseitigen Fehlbildungen derzeit nicht möglich. Zusammenfassung: Obstruktive Uropathien sind häufige, zumeist benigne Fehlbildungen. Sie sind der pränatalen Diagnostik gut zugänglich. Konkrete Diagnosen mit Aussagen zur postnatalen therapeutischen Relevanz können jedoch nur gestellt werden, wenn sonografisch pathognomonische Konstellationen dies ermöglichen. In allen anderen Fällen muss die pränatal beschriebene Auffälligkeit Anlass zu postnataler sorgfältiger Diagnostik sein, um im präsymptomatischen Intervall die Entscheidung zu konservativer oder operativer Therapie stellen zu können. / Introduction: Among congenital dysplasias the anomalies of kidney and urogenital tract are among the most frequent encountered. Their rate in prenatally made diagnoses is about 50 %. Modern prenatal diagnostic facilities have changed the therapeutic access to these anomalies in the last decade. After a phase of overtreatment in the beginning, nowadays new insights in the natural course of these dysplasias and the results of long-term follow-up studies resulted in a more differentiated apporach. Questions and methods: In this retro- and prospective study we looked for the the influence of prenatal diagnostics on the postnatal course and management. The question was to examine the relationship between the prenatal ultrasound results, the suggested prenatal diagnosis and then the defintive postnatal disease. Of interest was the prognostic impact of typical prenatal sonographic imaging on the postnatal course of the baby. Because of its frequency we focused on anomalies of the kidney and urogenital tract. Patients: Between 1984 and 1996 21.616 pregnancies were examined by ultrasound in our Department of Prenatal Medicine. Among these, 1.574 anomalies of surgical relevance were described. 1.077 cases were available for follow-up including 990 cases of urogenital anomalies. Among these, the records of 693 cases were complete and these patients form the collective of this study. Results: When the CNS was excluded we found organic anomalies in 7,28 % of these cases. Among them 63% were attributed to the urogenital system. The most common prenatal diagnosis was "hydronephrosis". But this term was used only in a descriptive manner because proof of a real obstructive uropathy postnatally was made only in 30% of these cases. Concerning all anomalies of the urogenital tract, the prenatal diagnosis proved correct in the overwhelming majority of cases ( 90%) if these sonographic signs have been described: - diameter fo the renal pelvis of more than 10 mm in isolated hydronephrosis predicted ureteropelvic junction obstruction - typical formation of a multicystic dysplastic kidney - combination of oligohydramnion, megacystis and bilateral kidney anomalies in a male fetus predicted posterior urethral valve disease Sensitivity and specifity in regard to the definitive diagnosis were acceptable in multicystic dysplasia of the kidney and ureteropelvic junction obstruction. In all other cases, the correct diagnosis was made postnatally in 70 %. Therefore, the main value of prenatal sonography was to reveal otherwise symptomless dysplasias. Until now, a prenatal prediction of kidney function in the unilateral case is not possible. Conclusion: Obstructive uropathies are common an in most cases benign anomalies. They are easily detected by prenatal ultrasound. Therapeutical consequences, however, only arise in selected cases if typical sonographic signs can be seen. In the majority of cases, therefore, the main purpose of prenatal diagnostic ultrasound points out the necessity for postnatal diagnostic workup in order to detect and treat severe diseases before symptoms occur.

Die rasanten Fortschritte in der neonatalen Intensivmedizin haben zwar die Ueberlebenschancen von Fruehgeborenen enorm verbessert, aber auch viele Probleme und Fragen aufgeworfen. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Hyperoxie Einfluss nimmt auf die Expression von apoptotischen Genen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen und so ueber verschiedene Mechanismen und Signalwege zu einem Ungleichgewicht der ueber das neuronale Ueberleben entscheidenden Faktoren fuehrt. 6-Tage alte Ratten wurden fuer bestimme Zeitabschnitte (2, 6, 12, 24, 48, 72 Stunden) einer 80%igen Sauerstoffkonzentration ausgesetzt. In dieser Arbeit konnte am unreifen Rattengehirn nachgewiesen werden, dass eine 80%ige Sauerstoffkonzentration in der Atemluft maximal nach 12 bis 24 Stunden zu einer ausgepraegten, diffusen apoptotischen Neurodegeneration im Gehirn fuehrt. Die Exposition mit hoher Sauerstoffkonzentration fuehrte im unreifen Gehirn zu einer deutlich verminderten Expression der Neurotrophinen, wie deren Signalproteine ERK 1/2 und Akt. Als spezifischer Nachweis fuer eine apoptotische Neurodegeneration wurden neben dem histologischen Verfahren auf molekularer Ebene apoptotische Gene untersucht. Unter Hyperoxie kam es zu einer erhoehten Expression des Todesrezeptors Fas und einer gesteigerten Aktivitaet von Caspase-3.Des Weiteren fand sich infolge der Hyperoxieexposition ein drastischer Anstieg der inflammatorischen Zytokine IL-1beta und IL-18. Es zeigt sich also, dass hohe Sauerstoffkonzentrationen in einer sehr vulnerablen Phase der Hirnentwicklung (Phase des rapiden Hirnwachstums) zu massiven Veraenderungen fuehren, welche den bisher ungeklaerten diffusen Neuronenuntergang bei Fruehgeborenen erklaeren koennten. Die vorliegenden Ergebnisse implizieren aeu§erste Vorsicht bei der therapeutischen Anwendung von Sauerstoff bei Fruehgeborenen, fuer die die postnatalen Konditionen, verglichen mit den intrauterinen Bedingungen, immer hyperoxisch sind und die noch ueber ein unreifes Antioxidationssystem verfuegen. / Infants born prematurely may develop neurocognitive deficits without an obvious cause. Oxygen, which is widely used in neonatal medicine, constitutes one possible contributing neurotoxic factor, because it can trigger neuronal apoptosis in the developing brain of rodents. Premature infants are exposed to partial oxygen pressures that are fourfold higher compared to intrauterine conditions, even if no supplemental oxygen is administered. Here is reported that short exposures to nonphysiologic oxygen levels can trigger apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Vulnerability to oxygen neurotoxicity is confined to the first 2 weeks of life, a period characterized by rapid growth, which in humans expands from the sixth month of pregnancy to the third year of life. Hyperoxia caused decreased expression of neurotrophins, and inactivation of survival signalling proteins extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2), and protein kinase B (Akt). In addition we hypothesized that two caspase-1-processed cytokines, interleukin (IL)-1beta and IL-18, are involved in oxygen-induced neuronal cell death. Six-day-old Wistar rats were exposed to 80% oxygen for various time periods (2, 6, 12, 24, 48, 72 hours). Neuronal cell death in the brain, as assessed by silver staining, peaked at 12 to 24 hours and was preceded by a marked increase in mRNA of IL-1beta, IL-18 and FAS and a decrease in mRNA and protein levels of neurotrophins and ERK1/2 and Akt Our findings reveal mechanisms that could potentially damage the developing brain of human premature neonates.