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Estudos de Docking Molecular, síntese e atividade biológica de análogos da (-)- massoialactona e da combretastatina A-4BARROS, Maria Ester de Sá Barreto 01 May 2015 (has links)
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Previous issue date: 2015-05-01 / CNPQ / A primeira parte deste trabalho envolveu o estudo de docking molecular, a
síntese, e a avaliação das atividades antitumorais e anti-inflamatórias de lactonas
-insaturadas, análogos estruturais da (-)-Massoialactona, produto
natural com conhecida atividade farmacológica. O alvo biológico selecionado
para o estudo de docking foi a CRM-1, e tal estudo revelou o potencial
biológico dos análogos propostos. Estes análogos foram sintetizados em
rendimentos que variaram entre 65-75%, e as suas atividades antitumoral e
anti-inflamatória foram avaliadas, sendo que um deles mostrou-se bastante
promissor. Estudos posteriores de docking molecular da lactona mais
promissora revelou que, apesar dos isômeros R e S assumirem diferentes
encaixes no sítio ativo da CRM-1, não há diferença significativa na energia de
ligação entre esses isômeros e o alvo molecular estudado. A segunda etapa
deste trabalho envolveu o estudo de docking molecular, a síntese, e a
avaliação da atividade antitumoral de Z-estilbenos, análogos da
Combretastatina A-4 (CA-4). O alvo biológico selecionado para o estudo de
docking molecular foi o domínio da colchicina na tubulina. Os cálculos teóricos
dos análogos estruturais propostos revelaram que seis desses compostos
apresentam diferenças significativas nos valores de energia de ligação quando
comparados com o valor teórico calculado para a CA-4, ou seja, teoricamente
seriam mais ativos que o produto natural. Dos análogos selecionados a partir
do docking molecular, dois foram sintetizados em bons rendimentos
empregando-se como precursores teluretos vinílicos e organotrifluoroboratos
de potássio. A posterior avaliação da atividade antitumoral dos compostos
sintetizados revelou que os resultados obtidos estavam em concordância com
o previsto no estudo teórico. / The first part of this work involved the study of molecular docking, synthesis,
and the evaluation of anti-tumor and anti-inflammatory activities of unsaturated-lactones,
structural analogues of (-)-Massoialactone, a natural
product with known pharmacological activity. The biological target selected for
the docking study was the CRM-1 and this study revealed the biological
potential of the proposed analogues. These analogues were synthesized in
yields ranging from 65-75%, and its anti-tumor and anti-inflammatory activities
were evaluated, being one of them very promising. Further studies of molecular
docking using the most promising lactone revealed that despite the R and S
isomers take different fittings in the active site of CRM-1, there is no significant
difference in binding energy between these isomers and the molecular target
studied. The second step of this work involved the study of molecular docking,
synthesis, and evaluation of antitumor activity of Z-stilbenes, analogues of
combretastatin A-4. The biological target selected for the study of molecular
docking was the domain of colchicine in tubulin. Theoretical calculations of the
proposed structural analogues revealed that six of these compounds shown
significant differences in binding energy values compared to the theoretical
values calculated for the CA-4, ie, theoretically, the proposed compounds would
be more active than the natural product. From the selected analogs proposed
by molecular docking, two were synthesized in good yields employing vinyl
tellurides and potassium organotrifluoroborates as precursors. Further
evaluation of the antitumor activity of the synthesized compounds showed that
the results were in agreement with the theoretical study.
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