La dystrophie musculaire de Ouchenne (OMO) est une maladie héréditaire récessive caractérisée par une dégénérescence progressive des muscles squelettiques. Aucun traitement curatif n'est actuellement disponible. La thérapie cellulaire pourrait être une solution potentielle pour les patients OMO. Elle est basée sur la transplantation de cellules myogéniques normales afin de restaurer l'expression de la dystrophine, protéine absente dans cette maladie. Une période de régénération limitée suivant un dommage fait au muscle dystrophique réduirait le nombre de fibres hybrides formées diminuant ainsi le succès de la greffe. Notre hypothèse est d'augmenter le temps de régénération musculaire en inhibant l'action de la myostatine à l'aide d'un récepteur tronqué. Les travaux de ce mémoire démontrent l'incorporation d'un récepteur tronqué de l'activine de type IIA, IIB ou les deux dans des cellules myogéniques humaines. La transplantation de ces cellules semble améliorer le succès de la greffe de myoblastes donc plus de fibres exprimant la dystrophine humaine.

La dystrophic musculaire de Duchenne est la plus sévère des dystrophies musculaires de l'enfant. De transmission récessive liée à l'X, elle touche 1 nouveau-né masculin sur 3500. L'absence presque complète de la dystrophine, protéine sub-sarcolémique, est le premier marqueur moléculaire de cette myopathie. La transplantation de myoblastes normaux est une approche possible pour introduire une dystrophine fonctionnelle dans les fibres musculaires des patients dystrophiques. Toutefois, cette stratégie a produit des résultats limités au cours de la dernière décennie. L'amélioration de la capacité proliferative et de fusion des myoblastes transplantés ainsi que de leur survie pourrait avoir des effets bénéfiques sur cette approche. La superfamille des TGF-β regroupe des régulateurs négatifs de la croissance du muscle squelettique et de la prolifération et la différenciation des cellules myogéniques. De ce fait, l'objet dans cette présente thèse est de combiner l'inhibition de la signalisation des membres de cette superfamille comme la myostatine et le TGF-β à la transplantation de myoblastes humains, chez des souris dystrophiques immunodéficientes. Au cours de mes travaux de thèse, j'ai eu recours à différentes approches pour bloquer la signalisation de la myostatine et des autres ligands de la superfamille des TGF-β. La première consiste à modifier génétiquement les myoblastes humains à transplanter en exprimant un récepteur de l'activine de type IIB muté, sous la forme dominant négatif. La deuxième approche est de transplanter des myoblastes chez des souris dystrophiques traitées avec du losartan, une molécule qui inhibe l'expression du TGF-β1, et la troisième stratégie consiste à injecter une forme soluble du domaine extracellulaire du récepteur de l'activine de type IIB chez des souris dystrophiques. In vitro, l'inhibition de l'action de ces facteurs augmente la prolifération et la fusion des myoblastes humains avec une diminution de l'apoptose et modulation de l'expression des facteurs régulateurs myogéniques. In vivo, 1'immunodetection de la dystrophine dans des coupes du Tibialis antérieur, 1 mois après la transplantation des myoblastes, démontre une amélioration du succès de la greffe. Ainsi, l'inhibition des facteurs de la superfamille des TGF-β constitue une bonne approche pour améliorer le succès de la thérapie cellulaire de la DMD, en plus de la stimulation de la croissance musculaire.