L’adenocarcinome pulmonaire (ADCA) et le mesotheliome pleural malin (MPM) sont deux cancers thoraciques agressifs pour lesquels les traitements conventionnels manquent d’efficacite. Il est donc necessaire de proposer de nouvelles strategies anti-cancereuses. L’objectif de mon travail a donc consiste a explorer deux voies d’amelioration de therapies anti-tumorales. La premiere approche visait a ameliorer les effets therapeutiques d’analogues de nucleosides utilises en clinique, la Decitabine (5-AZA), un agent hypomethylants, et la Gemcitabine. Ces deux drogues possedent une voie de metabolisation commune mettant en oeuvre la cytidine deaminase (CDA). Ainsi, j’ai combine avec ces deux agents un inhibiteur de cette enzyme pour augmenter les effets anti-tumoraux de la Decitabine et de la Gemcitabine pour traiter l’ADCA. La seconde approche s’interessait a l’amelioration des proprietes pharmacocinetiques d’agents therapeutiques couramment utilises. Pour cela, nous avons developpe, en collaboration avec l’equipe du Pr. Elena Ishow (CEISAM, Nantes), des nanovecteurs aux proprietes theranostiques, c’est a dire therapeutique et diagnostique grace a l’introduction de proprietes magnetiques exploitables pour l’imagerie de resonance magnetique (IRM). Les systemes nanometriques nus ont ete caracterises in vitro et in vivo dans un modele de MPM et enfin nous avons choisi de vectoriser un agent antitumoral bien connu et deja utilise en clinique, la Doxorubicine. / Lung adenocarcinoma (ADCA) and malignant pleural mesothelioma (MPM) are two aggressive thoracic cancers for which current treatments are poorly efficient. Therefore, it’s necessary to propose new anti-cancer strategies. The objective of my work was to explore two approaches to improve anti-tumor therapies. The first approach was to improve therapeutic effects of nucleoside analogues used in clinic, Decitabine (5-AZA), a hypomethylating agent, or Gemcitabine. These two drugs have a common metabolic pathway implicating the enzyme cytidine deaminase (CDA). Thus, I combined these drugs with an inhibitor of this enzyme to increase antitumor effects of Decitabine and Gemcitabine to treat ADCA. The second approach develop during my PhD was focused on the improvement of pharmacokinetic properties of currently used therapeutic agents. In collaboration with Pr. Elena Ishow (CEISAM, Nantes), we developed a nanovector with theranostic properties, that is therapeutic and diagnostic thanks to addition of magnetic properties useful for magnetic resonance imagery (RMI). Bare nanoscale systems were characterized in vitro and in vivo in a model of MPM and finally we chose to vectorize a well-known antitumor agent already used in clinic, Doxorubicin.

Une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et une expression élevée de la sphingosine kinase 1 (SPHK1) sont souvent observées dans les cancers. Notre étude du génome et du transcriptome d'adénocarcinomes pulmonaires (AP) montre que l'expression élevée de SPHK1 est en rapport, d'une part, avec des gains de la région incluant le locus SPHK1 et, d'autre part, avec une signature d'expression génique de TEM dans des tumeurs invasives. L'expression de SPHK1 est restreinte aux cellules tumorales. La surexpression de SPHK1 dans des cellules d'AP et l'exposition à son produit, la sphingosine-1-phosphate (S1P), entraînent une TEM, de manière réversible pour la S1P. La surexpression de SPHK1 active aussi NF-kB. La surexpression du facteur anti-apoptotique FLIP active NF-kB, induit une TEM et augmente l'expression de SPHK1, suggérant une boucle d'amplification entre NF-kB et SPHK1. Une TEM et la surexpression de FLIP ont été impliquées dans la résistance primaire aux inhibiteurs pharmacologiques de l'EGFR (EGFR TKI). Nous montrons que la surexpression de SPHK1 dans des cellules A549 diminue modestement la sensibilité au gefitinib, alors que l'inhibition de SPHK1 ou la déplétion du sérum en S1P l'augmentent modestement. L'invalidation de SPHK1 entraîne l'apoptose d'A549 y compris quand FLIP est surexprimé. L'activation et le maintien d'une TEM sont généralement attribués à des signaux contextuels du stroma. Cette thèse montre que les cellules tumorales elles-mêmes favorisent la surexpression de SPHK1 qui peut induire une TEM de façon autonome. De plus, la surexpression de FLIP impliquée dans la résistance aux EGFR TKI, n'empêche pas l'apoptose induite par l'invalidation de SPHK1. / Epithelial-mesenchymal transition (EMT) and sphingosine kinase 1 (SPHK1) high expression are often seen in cancers. Our study of genomic and gene expression data in pulmonary adenocarcinomas (AP) shows that SPHK1 high expression correlates with both gains in the region encompassing the SPHK1 locus, and an EMT gene expression signature in invasive tumors. SPHK1 expression is restricted to tumors cells. SPHK1 overexpression in AP cells, as well as exposure to its productsphingosine-1-phosphate (S1P),induce an EMT -in a reversible manner for S1P. SPHK1 overexpression also activates NF-kB. Overexpression of FLIP – an antiapoptotic factor - activates NF-kB, induces an EMT, and increases SPHK1 expression, suggesting an amplification loop between NF-kB and SPHK1. EMT and FLIP overexpression are known to favor primary resistance to EGFR pharmacological inhibitors (EGFR TKI). We show that SPHK1 overexpression in A549 cells slightly decreases cell sensitivity to gefitinib, while pharmacologic inhibition of SPHK1 or serum S1P depletionincrease it. Downregulation of SPHK1 expression induces apoptosis of A549 cells even when FLIP is overexpressed. Activation and maintenance of EMT are generally attributed to contextual signals from the stroma. Here, we show that tumor cells themselves favor SPHK1 overexpression, which can led to EMT in cell-autonomous manner. In addition, FLIP overexpression which is implicated in EGFR TKI resistance, cannot prevent apoptosis that is induced by SPHK1 invalidation.