Les Tirosina Cinases (TKs) són un grup de Proteïna Cinases claus en la senyalització cel·lular. Aquestes Cinases estan implicades, entre d'altres, en processos de creixement tumoral, fet que fa que la recerca d'inhibidors de TKs sigui una àrea d'investigació molt important en química mèdica.En aquest context es desenvolupa el present treball en el qual es pretenen sintetitzar inhibidors potencials de Tirosina Cinases amb estructura 4-hidrogenpirido[2,3-d]pirimidínica. Molècules amb aquesta estructura han presentat elevada activitat com inhibidors de TKs pel que en primer lloc s'aborda la síntesis de la 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)-8-metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Aquest compost és anàleg a una de les estructures piridopirimidíniques que ha presentat millors resultats d'activitat inhibidora de TKs. D'altra banda, es desenvolupa un nou procediment per a l'obtenció de sistemes 5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínics 4-hidrogen substituïts basat en una addició de Michael inusual. S'utilitza com metilè actiu el 3,3-dimetoxipropionitril, no utilitzat prèviament en addicions d'aquest tipus. L'esmenta't nitril, per addició sobre un acrilat de metil 2-aril substituït rendeix èsters 4-cianopentanoics o 4-cianopentenoics en funció de la temperatura de reacció. La posterior reacció d'aquests adductes de Michael amb guanidines desemboca en els sistemes 6 aril-5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínics 4-hidrogen substituïts desitjats. Aprofitant l'experiència obtinguda amb el 3,3-dimetoxipropionitril es desenvolupa un procediment d'obtenció de pentanodioats substituïts per addició de Michael de 3,3 dimetoxipropionat de metil sobre èsters -insaturats. La posterior reacció d'aquests pentanodioats amb guanidina rendeix 3-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-pirimidin-5-il)propanoats de metil que poden ser considerats com anàlegs de cadena oberta dels sistemes pirido[2,3-d]pirimídinics. / Las Tirosina Quinasas (TKs) son un grupo de Proteína Quinasas claves en la señalización celular. Dichas quinasas están implicadas, entre otros, en procesos de crecimiento tumoral, por lo que la búsqueda de inhibidores de TKs es un área de investigación muy importante en química médica.En este contexto se desarrolla el presente trabajo en el que se pretenden sintetizar inhibidores potenciales de Tirosina Quinasas con estructura 4-hidrógenopirido[2,3-d]pirimidínica. Moléculas con dicha estructura han presentado elevada actividad como inhibidores de TKs por lo que en primer lugar se aborda la síntesis de la 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)-8-metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Dicho compuesto es análogo a una de las estructuras piridopirimidínicas que ha presentado mejores resultados de actividad inhibidora de TKs.Por otro lado se desarrolla un nuevo procedimiento para la obtención de sistemas 5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínicos 4-hidrógeno sustituidos basado en una adición de Michael inusual. Se utiliza como metileno activo el 3,3-dimetoxipropionitrilo, no usado previamente en adiciones de este tipo. Dicho nitrilo, por adición sobre un acrilato de metilo 2-aril sustituido rinde ésteres 4-cianopentanoicos o 4-cianopentenoicos en función de la temperatura de reacción. La posterior reacción de estos aductos de Michael con guanidinas desemboca en los sistemas 6 aril-5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínicos 4-hidrógeno sustituidos deseados.Aprovechando la experiencia obtenida con el 3,3-dimetoxipropionitrilo se desarrolla un procedimiento de obtención de pentanodioatos sustituidos por adición de Michael de 3,3 dimetoxipropionato de metilo sobre ésteres -insaturados. La posterior reacción de dichos pentanodioatos con guanidina rinde 3-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-pirimidin-5-il)propanoatos de metilo que pueden ser considerados como análogos de cadena abierta de los sistemas pirido[2,3-d]pirimidínicos. / Tyrosine Kinases (TKs) are a group of Protein Kinases key in cell signaling. These kinases are involved in tumor growth processes, so the search for TK inhibitors is a very important research area in medicinal chemistry. Present work is developed in this context, so the aim of the work is to synthesize potential inhibitors of TKs with a 4-unsubstituted pyrido[2,3-d]pyrimidinic structure. Molecules with this structure have presented high activity as TKs inhibitors. Therefore the synthesis of 6-(2,6-dichlorophenyl)-2-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino)-8-methyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8H)-one is addressed. This is an analogous compound to a one of the most active pyridopyrimidine systems described as TK inhibitors. On the other hand, a new procedure for obtaining 4-unsubstituted 5,6 dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinic systems is described. Such process is based on an unusual addition in which 3,3 dimethoxypropanenitrile is used as an active methylene compound. This compound had not previously been used in this kind of additions. The reaction of this nitrile with methyl 2-arylacrylates yields 4-cyanopentanoic esters or 4-cyanopentenoic esters depending on the reaction temperature. The subsequent reaction of these Michael adducts with guanidines leads to desired 4-unsubstituted 6-aryl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine systems. Using the experience obtained with 3,3-dimethoxypropionitrile a procedure for obtaining new substituted alkyl pentanedioates by Michael addition of methyl 3,3 dimethoxypropionate on -unsaturated esters has been developed. The subsequent reaction with guanidine yields methyl 3-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-pyrimidin-5-yl)propanoates that can be considered as open-chain analogues of pyrido[2,3-d]pyrimidines.

This thesis is focused on the unexplored field of organometallic copper(III) chemistry. Arylcopper(III) complexes have been proposed as key intermediates in Ullmann condensation reactions that consist in the coupling of aryl halides and heteroatom nucleophiles catalyzed by copper. The study of the reactivity of well-defined arylcopper(III) complexes may provide a better understanding of the mechanism of Ullmann condensation reactions, which is still under intense debate. In this doctoral dissertation we study the feasibility of well-defined arylcopper(III) complexes, which are stabilized within macrocyclic ligands, to participate in C-heteroatom bond forming reactions. We develop copper-catalyzed C-N and C-O bond forming reactions, as well halide exchange reactions, including fluorinations, based on Cu(I)/Cu(III) catalytic cycle within model aryl halide substrates. We uncover the fundamental understanding of the two-electron redox steps, oxidative addition and reductive elimination, at copper. / Aquesta tesi es centra en el camp de la química organometàl•lica del coure(III) que roman sense explorar. Els complexos arilcoure(III) s'han proposat com a intermedis clau en les reaccions de condensació Ullmann que consisteixen en l'acoblament d'halurs d'arils i nucleòfils basats en heteroàtoms catalitzades amb coure. L'estudi de la reactivitat de complexos arilcoure(III) ben definits pot proporcionar una millor comprensió del mecanisme de les reaccions de condensació Ullmann, el qual es troba sota un intens debat. En aquesta tesi doctoral s'estudia la viabilitat del complexos arilcoure(III), estabilitzats en lligands macrocíclics, de participar en reaccions de formació d'enllaç carboni-heteroàtom. S'han desenvolupat reaccions de formació d'enllaç C-N i C-O així com reaccions d'intercanvi d'halurs, on s'inclouen fluoracions, catalitzades amb coure i basades en un cicle catalític Cu(I)/Cu(III) utilitzant substrats models d'halur d'aril. S'ha obtingut una comprensió fonamental de les etapes redox a dos electrons, addició oxidant i eliminació reductiva, en coure.

Se viene buscando optimizar la elaboración del concreto lanzado, pero en el proceso se deja de lado el control de calidad por lo cual es indispensable comparar la influencia de un componente primario como el cemento tipo IP y HE. La presente tesis tiene por objetivo realizar el estudio comparativo de concreto lanzado con cemento portland puzolanico tipo IP vs tipo HE en el revestimiento del túnel de la mina Orcopampa–Arequipa. Nos ha impulsado a investigar la necesidad de obtener la relevancia en el desempeño y las implicancias del cemento para shotcrete desde una visión técnica, a través de ensayos de campo y laboratorio. Considerando el enfoque técnico al determinar las diferencias entre el concreto lanzado con cemento Tipo IP y Tipo HE desde el análisis de resistencia a tenacidad y resistencia a la compresión. Realizando un tipo de Investigación básica, cuantitativa, descriptivo, aplicada, de campo con un diseño experimental, según el estudio es cuasi experimental, prospectivo por la cronología de observación, transversal según el número de mediciones, descriptiva, comparativa y explicativa. Los resultados estadísticos nos demuestran que si existen diferencias significativas de 62 % entre los resultados de la resistencia a la compresión del concreto lanzado cemento Tipo HE sobre el concreto lanzado con cemento Tipo IP en su totalidad de edades ensayadas. En el análisis estadístico de los ensayos de tenacidad se observa que el cemento Tipo HE tiene una mejor capacidad para absorber energía ya que tiene la característica de desarrollar resistencias a edades tempranas. It has sought to optimize the development of the shotcrete, but in the process neglects quality control so it is essential to compare the influence of a primary component such as cement type IP and HE. This thesis aims to conduct a comparative study of shotcrete with IP pozzolanic Portland cement type HE vs kind in the lining of the tunnel Arequipa Orcopampa mine. It has prompted us to investigate the need for relevance in the performance and the implications of cement shotcrete from a technical view, through field and laboratory tests. Whereas the technical approach to determine the differences between the shotcrete cement type HE type IP and from the analysis of toughness and resistance to compression. He made a type of Basic, quantitative, descriptive research, applied field with an experimental design, the study is quasi-experimental, prospective timeline for observation cross as the number of measurements, descriptive, comparative and explanatory. The statistical results show that if there are significant differences between the results 62% of the compressive strength of cement Type HE shotcrete shotcrete on cement type IP fully tested age. In the statistical analysis of toughness tests it shows that the cement type HE has a better ability to absorb energy and which has the characteristic of developing resistance at early ages.