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Pleiotrope Effekte von Etomidat und dessen Imidazolderivaten auf adrenokortikale Zellen in vitro - Hinweise auf intraadrenale Regulationsmechanismen der adrenalen Steroidogenese / Pleiotropic effects of etomidate and derivates in adrenocortical cells in vitro - Evidence for intraadrenal feed back regulation of steroidogenesisCochran-Bührmann, Sarah January 2014 (has links) (PDF)
Bisher wurde das Anästhetikum Etomidat in nicht-hypnotischer Konzentration als ein potentes adrenostatisch wirkendes Agens in der Therapie des Cushing-Syndroms erfolgreich eingesetzt. In letzter Zeit erwiesen sich die radioaktiv-markierten Analoga [11C]-Metomidat, [131I]-Iodmetomidat und [18F]-Fluoretomidat als vielversprechende neue Radiotracer in der adrenalen Bildgebung. Aufgrund der geringen Informationen über die Wirkungsmechanismen dieser Analoga und aufgrund der Hinweise ihres adrenostatischen Effekts jenseits der direkten Blockade der steroidogenen Enzymen in der Nebenniere evaluierten wir in dieser vorliegenden Arbeit die Wirkungen von Etomidat und dessen Derivaten – Metomidat, Iodmetomidat und Fluoretomidat - auf die adrenale Funktion in vitro. Hierbei wurden die steroidale Hormonsekretion, die Zellproliferation und die Expression der Schlüsselregulatoren der adrenalen Steroidogenese sowie der Proliferation in den adrenokortikalen NCI-h295 Tumorzellen untersucht. Als Ergebnis zeigten Etomidat, Metomidat, Iodmetomidat und Fluoretomidat eine signifikante dosisabhängige Blockade der adrenalen Hormonsekretion durch Inhibition der 11-beta-Hydroxylase, der Aldosteronsynthase und der P450scc-Aktivität. Die Hemmung der Steroidogenese war mit einer gesteigerten Proteinexpression von StAR, P450scc und P450c17, jedoch nicht einer erhöhten Konzentration der jeweiligen mRNA assoziiert. Im Vergleich zu den Kontrollen wiesen die vorbehandelten Zellen keine vermehrte Promotoraktivität des MC2R oder von P450scc auf. Ferner konnte die zunehmende Proteinexpression durch Cycloheximid aufgehoben werden. Diese Beobachtung indiziert, dass die gesteigerte Proteinexpression posttranskriptionalen Mechanismen unterliegt. Des Weiteren zeigten alle Komponenten eine dosisabhängige antiproliferative Wirkung, die parallel mit einer verminderten Expression des Proliferationsmarker PCNA und mit einer Abnahme des phosphorylierten ERK [pERK] einherging.
Zusammenfassend weisen Etomidat und dessen Imidazol-Analoga pleiotrope Effekte auf die adrenale Funktion in vitro auf: die Inhibition der Steroidogenese hat eine gesteigerte Expression der steroidogenen Schlüsselenzyme und eine verminderte Proliferation zur Folge. Diese Veränderungen können als Anpassungsvorgänge zum Erhalt der Steroidogenese auf Kosten der adrenalen Proliferation interpretiert werden. / Low dose nonhypnotic etomidate has been used successfully to control hypercortisolism in adrenal disease. Recently, attention has been focused on radiolabeled etomidate and its derivatives as radiotracers for adrenal imaging. As there is little known about their action in the adrenal gland, we studied the effect of etomidate (ETO) and its derivatives metomidate (MTO), iodometomidate (IMTO) and fluoroethyletomidate (FETO) on adrenal function in vitro. Effects on steroid hormone secretion, cell proliferation and expression of key regulators of adrenal steroidogenesis in adrenocortical NCI-H295 tumor cells were determined. ETO, IMTO, FETO and MTO potently blocked adrenal steroid secretion in a dose dependent manner with evidence of inhibition of 11-beta-hydroxylase, aldosterone synthase and side chain cleavage enzyme (P450scc). Inhibition of steroidogenesis led to increased expression of StAR, P450scc and P450c17 protein levels without increasing the mRNA-Levels. Furthermore NCI-H295 treated cells did not show a increase of the promoter activity of MC2R and P450scc in comparison to the control cells. The increased expression of the protein levels could be reduced by adding Cycloheximid.
This observation indicated that the increased protein expression is subject to post-transcriptional mechanisms. In addition, all agents exhibit a dose dependent antiproliferative activity paralled by a dose dependent decrease in the expression of the proliferation marker PCNA and with a decrease in phosphorylated ERK [pERK].
In summary, etomidate and its imidazole analogues showed pleiotropic effects on adrenal function in vitro: inhibition of steroidogenesis was accompanied with an increased expression of steroidogenic enzymes and a decreased proliferation. These findings indicate compensatory intraadrenal adaptions for obtaining adrenal steroidogenesis at the expense of proliferation.
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Sodium Chloride Supplementation Is Not Routinely Performed in the Majority of German and Austrian Infants with Classic Salt-Wasting Congenital Adrenal Hyperplasia and Has No Effect on Linear Growth and Hydrocortisone or Fludrocortisone DoseBonfig, Walter, Roehl, Friedhelm, Riedl, Stefan, Brämswig, Jürgen, Richter-Unruh, Annette, Hübner, Angela, Fricke-Otto, Susanne, Bettendorf, Markus, Schönau, Eckhard, Dörr, Helmut, Holl, Reinhard W., Mohnike, Klaus 26 May 2020 (has links)
Introduction: Sodium chloride supplementation in saltwasting congenital adrenal hyperplasia (CAH) is generally recommended in infants, but its implementation in routine care is very heterogeneous. Objective: To evaluate oral sodium chloride supplementation, growth, and hydrocortisone and fludrocortisone dose in infants with salt-wasting CAH due to 21-hydroxylase in 311 infants from the AQUAPE CAH database. Results: Of 358 patients with classic CAH born between 1999 and 2015, 311 patients had salt-wasting CAH (133 females, 178 males). Of these, 86 patients (27.7%) received oral sodium chloride supplementation in a mean dose of 0.9 ± 1.4 mmol/kg/day (excluding nutritional sodium content) during the first year of life. 225 patients (72.3%) were not treated with sodium chloride. The percentage of sodium chloride-supplemented patients rose from 15.2% in children born 1999–2004 to 37.5% in children born 2011–2015. Sodium chloride-supplemented and -unsupplemented infants did not significantly differ in hydrocortisone and fludrocortisone dose, target height-corrected height-SDS, and BMI-SDS during the first 2 years of life. Conclusion: In the AQUAPE CAH database, approximately one-third of infants with salt-wasting CAH receive sodium chloride supplementation. Sodium chloride supplementation is performed more frequently in recent years. However, salt supplementation had no influence on growth, daily fludrocortisone and hydrocortisone dose, and frequency of adrenal crisis.
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