La FSH est une hormone glycoprotéique clé de la fonction de reproduction. Lacompréhension de ses mécanismes moléculaires est essentielle pour comprendre ses effetsbiologiques. Elle agit sur un récepteur spécifique (RFSH) qui appartient à la famille desRCPG. A l'image de nombreux RCPG, le RFSH utilise à la fois la signalisation canonique desprotéines G et celle plus récemment découverte des β-arrestines pour la transduction du signalFSH. La modélisation de la signalisation d'un RCPG modèle pour la signalisation des β-arrestines (récepteur AT1aR) nous a permis de mettre en évidence le rôle majeur des GRKsdans la coordination des voies G et β-arrestines. L'utilisation de mutations du RFSHsupprimant la signalisation des protéines G nous a permis de montrer in vitro que lasignalisation dépendante des β-arrestines et plus généralement la signalisation des protéines Gétaient impliquées dans le contrôle de la fonction de reproduction. Nos résultats suggèrentégalement que le profil de glycosylation de la FSH est un paramètre qui permettraitl'activation sélective de la signalisation des protéines G ou des β-arrestines. Ces résultatsouvrent des perspectives dans le domaine pharmacologique du RFSH. / FSH is one of the key hormone of the reproductive function. A clear understanding ofits molecular mechanism is essential to fully understand its biological effects. It acts on in itscognate receptor (FSHR) which belongs to GPCR family. As many GPCR, the RFSH useboth the canonical G protein-dependent and newly discovered β-arrestin-dependent signallingto transduce FSH signal. Modelling of one of the most GPCR studied for β-arrestin signallingallow us to demonstrate a key role of GRK in the coordination of G protein-dependent and β-arrestin-dependent signalling. Use of FSHR mutation which suppress G protein signallingallow us to determine in vitro that β-arrestin-dependent and more generally G-proteinindependentsignalling are involved in the control of the reproductive function. Moreover, ourresults suggest that FSH glycosylation pattern may allow selective activation of β-arrestindependentor G protein-dependent signalling. Our results open new avenues in thepharmacology of the FSHR.

La bradykinine (BK) est une hormone peptidique libérée dans la circulation à partir des kininogènes. La BK est reconnue dans la littérature scientifique pour sa multitude d'effets pathologiques, mais elle exerce aussi un rôle protecteur dans diverses complications liées à l'ischémie cardiaque et des effets bénéfiques sur la circulation. Les effets potentiellement salutaires de la BK, soit le relâchement de monoxyde d'azote et de plasminogène de type tissulaire entrainant une vasodilatation, semblent être causés par une activation sélective des récepteurs B2 (B2R) endothéliaux. Nous avons émis comme hypothèse qu'il était faisable de stimuler sélectivement et durablement le récepteur B2R pour ses effets bénéfiques en utilisant une variété de ligands (résistants à des peptidases ou types pro-drogues prolongés à partir de la séquence originale de la BK). Nos objectifs spécifiques sont de vérifier l'effet de ceux-ci in vivo en mesurant des paramètres hémodynamiques et leur intensité (fréquence cardiaque, pression artérielle, signal Doppler). Des rats mâles de souche Sprague-Dawley ont été anesthésiés et deux cathéters (un dans la veine jugulaire pour l'administration des drogues en bolus (courbes doses-réponses), et l'autre dans l'artère fémorale pour la mesure des paramètres) ont été implantés. L'injection de BK provoque des épisodes hypotenseurs transitoires de courte durée. La convertase de l'angiotensine (ECA) domine dans le milieu extracellulaire du système vasculaire comme voie de dégradation principale de la BK. En présence d'énalaprilate (inhibiteur de l'ECA), la puissance de l'effet hypotenseur de la BK est augmentée de 15X. Les séquences prolongées en C-terminal régénèrent de la BK via l'action de peptidases spécifiques (clivage). Les pro-drogues libérant BK progressivement via l'activité de peptidases vasculaires ont un profil intéressant comme potentiel traitement de l'hypertension. Le fardeau des effets indésirables de ces stratégies reste à clarifier pour le développement des agonistes du B2R comme médicaments.

Th.--Méd.--Nancy 1, 1984. N°: 78.

The vast body of Milton scholarship is rich in studies of Samson Agonistes. Almost every imaginable facet of the work has received careful consideration: its biographical significance, its historical backgrounds, its link to Greek tragedy, its Hebraic source and inspiration, its structure, language, and verse forms, Throughout the critical examinations of the play, references are frequent to Aristotle's Poetics, particularlyto Milton's interpretation of the Aristotelian katharsis and to the quantitative parts of tragedy as applied to Samson Agonistes. The emphasis has been upon Milton's indebtedness to Greek tragedy, however, rather than upon his debt to the Poetics. This paper is concerned, therefore, in bringing together what has been said on the subject of Milton's debt to Aristotle, and in applying directly to Samson Agonistes Aristotle's "antient rule" as set forth in the Poetics.

A shift in gaze has occurred in the study of the early modern period, one which has begun to examine the Western world in a more global and comprehensive context. This shift has been extensively written upon with regards to a historical consideration by researchers like Nabil Matar, Jeremy Brotton, Gerald MacLean, and others. This “re-orientation”, as MacLean calls it, has extended itself into the realm of literature studies, though Shakespeare and his works have been the focus of much of the scholarship circulating today. While the Bard has much to tell us, in the spirit of this expansion my thesis will focus on the work of another early modernist: poet, activist, and scholar John Milton. Utilizing both the knowledge provided by historicist scholars for contextualization and the critical apparatus of scholars like Gil Anidjar and Daniel Vitkus as a framework, my thesis will work to examine the possibility of the Islamic holy text, the Qur’an, as an influence for Milton. Focusing on the text of Samson Agonistes as a site for this influence and interaction, it will be my intention to deconstruct specific passages from Milton’s text and verses from the Qur’an in order to expose a thematic and dialectic connection between these two seemingly incongruous corpi. I will accomplish this through a careful deconstruction of elements of monotheistic religious violence and political theology as well as an examination of the inclusion or exclusion of certain events, people, or themes in Milton’s text which deviate from their Judeo-Christian origins. Finally, I will discuss the early modern Christians’ historical fear of Islamic conversion and conquer alongside an examination of Samson’s destruction of the Philistine temple in the context of political theology, in an attempt at elucidating the link between this historical fear of “turning Turk” and the supposed justification for violence against an ideological other that drives Samson towards his violent and self-conclusive act. Through this research I intend to broaden the scope of Miltonic and early modern literature studies in the hopes of creating a more global and considerate understanding of Milton’s texts.

Titre de l'écran-titre (visionné le 11 avril 2023) / Introduction: Les acides biliaires, en plus de posséder diverses fonctions digestives, présentent également des propriétés endocrines. En se liant au récepteur nucléaire farnésoïde X, ils jouent un rôle important dans la régulation du métabolisme des acides biliaires, ainsi qu'au niveau de l'inflammation intestinale et du foie, la triglycéridémie et la glycémie hépatique. Les acides biliaires sont susceptibles aux réactions de glucuronidation et de sulfatation, soit des réactions de phase II qui leur ajoutent un groupement polaire. Quoi que l'on accorde généralement à ces réactions un effet d'inactivation et de détoxification des molécules, quelques études ont illustré des exceptions à ce phénomène. Objectif : Chercher à valider la perte de fonction et la neutralité des métabolites glucuronidés (-G) ou sulfatés (-S) et identifier des possibles exceptions qui maintiennent leur activité en dépit des réactions de phase II. Méthodologie : La fonction agoniste et antagoniste de plusieurs acides biliaires et leurs métabolites -G/-S ont été testés en utilisant la trousse LanthaScreen TR-FRET FXR produite par ThermoFisher. Lorsqu'un effet était noté, des courbes doses réponses furent produites afin de caractériser davantage cet effet. Résultats : Une quasi-totalité des métabolites testés ne présentaient pas d'activité agoniste, ou antagoniste avec FXR. L'acide chénodésoxycholique 24-acyl-β-D-glucuronide (CDCA-24G) antagonise FXR en co-incubation avec l'acide chénodésoxycholique (CDCA), l'acide obéticholique (OCA), cilofexor et GW4064 alors que l'acide obéticholique 24-acyl-β-D-glucuronide (OCA-24G) ne démontait qu'un effet mesurable en présence d'OCA, ne pouvant pas produire d'IC50 calculable en présence des autres agonistes. Conclusions : Ce projet illustre une fonction antagoniste précédemment inconnue in vitro du CDCA-24G et de l'OCA-24G. Puisque des tests utilisant un modèle cellulaire ont été tentés, mais sans succès, il serait important que ces observations soient validées dans un modèle cellulaire fonctionnel, et ce, afin d'assurer qu'il ne s'agit pas d'une interaction observable seulement in-vitro. De plus, une validation à l'aide de tests utilisant un modèle animal serait aussi nécessaire. / Introduction: Bile acids present endocrine properties as well as their documented digestive functions. By binding to farsenoid X receptor (FXR), they play an important part in regulating their metabolism, as well as effecting intestinal and liver inflammation, triglyceridemia and hepatic glycemia. Bile acids, alongside multiple endogenous and exogenous compounds, can be conjugated by two phase II reactions, glucuronidation and sulfation, which add a polar group to non-polar molecules. While it is usually understood that these reactions inactivate and detoxify their targets, some exceptions have previously been identified in previous studies. Objective: Validate loss of function and neutrality of glucuronide (-G) and sulfate (-G) metabolites and identify possible exceptions that remain active following phase II reactions. Methodology: Agonist and antagonist function of various bile acids and their -G/-S metabolites were tested using a ThermoFisher LanthaScreen TR-FRET FXR assay kit. Noted effects were further characterised through production of dose-response curves. Results: Almost all tested metabolites did not display either agonist or antagonist functions on FXR. However, chenodeoxycholic acid 24-acyl-β-glucuronide (CDCA-24G) antagonises FXR in co-incubation with obeticholic acid (OCA), chenodeoxycholic acid (CDCA), cilofexor and GW4064, while obeticholic acid 24-acyl-β-glucuronide (OCA-24G) only displayed a measurable effect against FXR when co-incubated with OCA, being unable to produce measurable IC50s in presence of other agonists. Conclusions: This project highlights previously unknown functions of CDCA-24G and OCA-24G to antagonise FXR. Tests using cellular models were attempted but failed. Nonetheless, these observations should be validated in a functional cellular model, as well as in animal models, to ensure that they are not exclusive to in vitro conditions.

La résistance à l'insuline est le syndrome préclinique du diabète de type 2 qui se caractérise par une diminution de la réponse des muscles squelettiques, des tissus adipeux et du foie à l'effet hypoglycémiant de l'insuline. L'alimentation joue un rôle prépondérant dans le risque de développer le diabète. Une alimentation riche en lipides saturés, en sucres simples et pauvre en fibres solubles est reconnue pour augmenter le risque de développer l'obésité et le diabète de type 2. Le rôle des protéines alimentaires dans cette problématique étant peu documenté, les études réalisées dans le cadre de cette thèse portent sur les effets de la consommation de différentes sources de protéines alimentaires sur le développement de la résistance à l'insuline et le contrôle glycémique chez le rat. Dans le cadre de cette thèse nous avons étudié trois différentes sources de protéines alimentaires, la caséine, les protéines de soya et les protéines de morue. L'originalité de ces travaux provient de l'étude des effets et des mécanismes liés à la consommation de protéines de poisson sur la prévention du développement de la résistance à l'insuline chez des rats obèses. Des études épidémiologiques révèlent une plus faible incidence de diabète de type 2 dans les populations consommant de grandes quantités de poissons. De plus, des études nutritionnelles préliminaires démontrent que la consommation de protéines de poisson améliore certains paramètres sanguins, notamment la glycémie, l'insulinémie, la triglycéridémie et le niveau des bons transporteurs de cholestérol (HDL). De plus, des études épidémiologiques suggèrent aussi que la consommation de protéines de soya aurait des effets bénéfiques sur la santé. Nous avons donc postulé que la consommation de protéines de poisson ou de soya aurait des effets bénéfiques sur la prévention de la résistance à l'insuline comparativement à la caséine. Nous avons évalué l'effet des trois protéines alimentaires dans un régime riche en sucrose lors d'un test de tolérance au glucose et d'un repas test. Nous avons démontré que la consommation d'une diète à base de protéines de poisson ou de soya améliore la tolérance au glucose des animaux comparativement à la diète à base de caséine. De plus, nous avons identifié les acides aminés plasmatiques les plus susceptibles d'être impliqués dans l'action bénéfique de ces protéines. Finalement, avec une diète expérimentale plus diabétogène, nous avons observé que la consommation de protéines de poisson, contrairement aux diètes à base de protéines de soya ou de caséine, prévenait complètement le développement de la résistance à l'insuline chez le rat. Ainsi, puisque l'augmentation de la consommation de protéines de poisson dans une alimentation équilibrée est accessible à une vaste majorité de la population, nos travaux pourront aider, une fois confirmés chez l'humain, à prévenir ou à retarder l'apparition de la résistance à l'insuline et du diabète de type 2 chez les gens obèses ou ayant une alimentation riche en lipides et en sucres simples.

Les troubles du sommeil, tels que la somnolence diurne excessive et les attaques narcoleptiques, sont fréquemment observés chez les patients Parkinsoniens. Malgré de nombreux efforts cliniques à l’échelle mondiale, il reste à déterminer si ces troubles sont causés par les lésions neuronales dopaminergiques (DAergiques) ou non DAergiques, par les troubles moteurs ou par les effets délétères des médicaments anti-parkinsoniens. Par une approche pluridisciplinaire (analyse EEG; mesure de l’activité locomotrice; tests pharmacologiques; immunohistochimie) chez le félin traité au MPTP, nous avons étudié la corrélation possible entre perte DAergique et troubles du cycle veille-sommeil (V/S). Le MPTP (5mg/kg/jour x5, i.p.) induit en période aiguë, une hypersomnie en sommeil lent (SL), une suppression du sommeil paradoxal (SP), ainsi qu’une diminution de la locomotion et une difficulté à l’initiation des mouvements. Les agonistes DAergiques (L-dopa; ropinirole) empêchent l’hypersomnie en SL de façon transitoire. Durant la période chronique, les taux d’éveil et de SL reviennent à la normale. Le SP augmente transitoirement et s’associe à des épisodes narcoleptiques. Les analyses ex-vivo révèlent une diminution du marquage TH (corps cellulaire de la substance noire ; fibres du striatum). Le marquage des neurones cholinergiques (cerveau antérieur basal et tegmentum mésopontique) semblent inchangée. Nos résultats montrent donc que le MPTP induit chez le félin des symptômes moteurs et des troubles du sommeil proches de ceux observés chez les patients parkinsoniens. Cette étude suggère également une corrélation possible entre les troubles du cycle V/S et la perte des cellules DAergiques / Motors disorders are not the only symptoms of Parkinson disease (PD), and sleep disorders such as somnolence and narcolepsy are frequently reported in PD patients. Despite much investigation worldwide, it remains unknown whether these disorders are caused by dopaminergic (DArgic), non-DArgic neural lesions, nocturnal motor disability or deleterious effect of anti-PD drugs. Using multiple experimental approaches (EEG and sleep-wake recordings/pharmacological dosing / immunohistochemistry) in cats treated with MPTP, which causes DArgic neuronal loss, we have studied the possible correlation between the induced effects on the sleep-wake (S/W) cycle and those on DArgic neurons. MPTP (5mg/kg/day x 5, i.p.) caused, during the acute period, a slow wave sleep hypersomnia (SWS, up to 80% of recorded time) and a suppression of paradoxical sleep (PS), accompanied with pronounced behavioural somnolence, marked decrease in locomotion and difficulty to initiate movements. DArgic agonists L-dopa and ropinirole transiently prevented hypersomnia in SWS. During the chronic period, whereas the amount of W and SWS returned to control, PS transiently increased, associated with narcolepsy-like episodes. Ex-vivo analyses revealed marked decrease in TH labelling (cell bodies in the substantia nigra and terminal-like dots in the striatum) whereas cholinergic neurons in the basal forebrain and mesopontine-tegmentum seemed unchanged. Thus, MPTP treated cats showed major signs of motor and S/W disorders similar to those seen in PD patients and so could serve as useful animal model. Our results also suggest a possible correlation/causality between the MPTP-induced S/W disorders and DArgic cell loss.

Encore aujourd'hui, la majorité des analgésiques utilisés en clinique pour le traitement des douleurs modérées à sévères ciblent le récepteur opioïdergique mu (MOP). Toutefois, l'usage répété d'opiacés s'accompagne de plusieurs effets secondaires, comme la constipation, la nausée et la sédation. De plus, il est maintenant bien établi que les différents agonistes de MOP n'ont pas tous le même potentiel analgésique autant qu'ils n'activent pas tous les mêmes cascades de signalisation à un niveau similaire. Ce dernier concept est connu sous l'appellation de sélectivité fonctionnelle. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires menant respectivement à l'effet analgésique et aux effets secondaires devrait ainsi permettre de développer de nouveaux candidats présentant un effet thérapeutique tout en s'accompagnant de peu d'effets secondaires. La signalisation intracellulaire est habituellement caractérisée via l'utilisation de méthodes ne permettant l'analyse que d'un seul paramètre, tels que la mesure de la mobilisation du calcium intracellulaire ou encore la production d'AMPc. Or, l'étude de la sélectivité fonctionnelle requiert plutôt une approche permettant d'évaluer les réponses cellulaires globales suivant l'activation d'un récepteur. Dans cette optique, plusieurs biosenseurs sans marqueurs ont récemment été développés afin de répondre à ce besoin. Dans cette étude, nous avons donc utilisé la spectroscopie par résonance des plasmons de surface comme approche sans marquage pour étudier la signalisation de MOP suivant son activation par la morphine et le DAMGO, deux agonistes présentant des propriétés de signalisation nettement distinctes. Plus précisément, trois voies de signalisation de MOP ont été ciblées, soit le couplage aux protéines G, l'activation de ERK1/2 et l'internalisation du récepteur. Malgré le fait que les signaux SPR de la morphine et du DAMGO ne montrent aucune différence notable, les résultats obtenus démontrent que la SPR est une technique très sensible pour étudier la signalisation suivant l'activation de MOP. À cet effet, nos résultats montrent que les signaux SPR sont initiés par l'activation de la protéine Gαi et que les niveaux d'AMPc ainsi que les kinases ERK1/2 contribuent grandement au signal SPR. Finalement, nos résultats démontrent que certains antagonistes de MOP se comportent plutôt comme des agonistes partiels ou inverses.

“‘King Hereafter’” posits Shakespearean theater as a gateway between Reformation England’s suppressed desire to rid itself of monarchy and that desire’s expression in the 1649 execution of King Charles I. Specifically, I argue that Macbeth darkly manifests a latent Protestant fantasy in which the kings of the earth are toppled in a millenarian coup. Revolution- and Restoration-era writers John Milton and William Davenant attempt to liberate or further repress Macbeth’s apocalyptic republicanism when they invoke the play for their respective causes. Shakespeare’s text resists appropriation, however, pointing up the blind spots in whatever form of sovereignty it is enlisted to support. I first analyze Macbeth (1606) in its original historical context to show how it offers an immanent critique of James I’s prophetic persona. Macbeth’s tragic foreknowledge of his own supersession by Banquo’s heirs mirrors James’s paradoxical effort to ground his kingship on apocalyptic promises of the demise of earthly sovereignty. Shakespeare’s regicidal fantasy would be largely repressed into the English political unconscious during the pre-war years, until John Milton drew out the play’s antimonarchical subtext in The Tenure of Kings and Magistrates (1649). Yet the specter of an undead King Charles, I argue in chapter two, haunts Milton just as Banquo’s ghost vexes Macbeth because Milton’s populist theory of legitimate rule continues to define sovereignty as the right to arbitrary violence. In chapter three, I show how Sir William Davenant’s Restoration revision of Macbeth (c.1664) reclaims the play for the Stuart regime by dramatizing Hobbes’s critique of prophetic enthusiasm. In enlarging upon Macduff’s insurgency against the tyrant Macbeth, however, Davenant merely displaces the rebellious potential of the rogue prophet onto the deciding sovereign citizen. Finally, my fourth chapter argues for Milton’s late-career embrace of Shakespearean equivocation as a tool of liberty in Samson Agonistes (1671). Samson’s death “self-killed” and “immixed” among his foes in a scene of apocalyptic destruction challenges the Hobbesian emphasis on self-preservation and the hierarchical structures on which sovereignty itself depends for coherence. Milton’s mature eschatological vision of the end of sovereignty coincides with his artistic acceptance of the semantic and generic ambiguities of Shakespearean drama. / text