1 |
Neglected tropical disease therapy through exploration of novel points of intervention for combating resistant parasitesNguyen, Anh Minh Thao 11 1900 (has links)
Les maladies tropicales négligées, causées par des trypanosomes telles que la leishmaniose, la
trypanosomiase africaine (maladie du sommeil) et la trypanosomiase américaine (la maladie de
Chagas), imposent une morbidité et un taux de mortalité graves ayant un grand impact sur les
populations les plus pauvres. Les traitements contemporains de ces maladies sont limités en raison
des effets secondaires toxiques et de l’émergence des souches résistantes. Dans le but de répondre
au besoin croissant de traitement, l’exploration de nouveaux agents antiprotozoaires est donc plus
que nécessaire. La recherche décrite dans cette thèse vise à développer une nouvelle thérapie pour
traiter ces infections parasitaires en ciblant de multiples fonctions vitales pour la survie du parasite.
Une série de peptides, petites molécules et combinaison de peptides et petites molécules
conjugués ont été préparés et étudiés. Par exemple, les lipopeptides almiramides N-méthylés
présentent une activité antiparasitaire avec un indice thérapeutique élevé en ciblant le glycosome,
un organite typique des trypanosomes. Une étude de la relation structure-activité a été réalisée
pour examiner l’influence de la N-méthylation et de la conformation sur l’activité contre diverses
souches de Leishmania et sur la cytotoxicité. La synthèse et l’analyse biologique de vingt-cinq
analogues ont démontré que les dérivés portant un acide aminé Na-méthylé aux deux extrémités
présentaient une activité supérieure à celle des peptides perméthylés et une puissance relativement
élevée contre les souches résistantes. Le remplacement des résidus d’acides aminés dans le peptide
par un α-amino γ-lactam (Agl) et N-aminoimidazalone (Nai) réduit l’activité antiparasitaire;
cependant, les amides peptidiques possédant des résidus d’Agl à la deuxième position conservaient
une puissance significative dans les séries non méthylées et perméthylées. L’étude systématique
des effets de la N-méthylation et de la géométrie de tour sur l’activité antiparasitaire a montré la
pertinence d’un conformère étendu sur les résidus centraux et la mobilité conformationnelle par
isomérisation des amides tertiaires et la géométrie des tours aux extrémités des peptides actifs.
L’alcaloïde naturel anisomycine a été étudié en raison de son importance en tant qu’inhibiteur
de la synthèse des protéines avec une vaste activité antiparasitaire. L’évaluation des relations
structure-activité antiprotozoaires de l’anisomycine a été réalisée en modifiant les groupements
fonctionnels du cycle de pyrrolidine ainsi que sa partie aromatique. L’examination de la
cytotoxicité et l’activité antiprotozoaire contre diverses souches de Leishmania en comparant avec
le produit naturel ont révélé une stratégie de préparation d’analogues à forte puissance et à faible
toxicité pour l’hôte. L’étude préliminaire de l’activité antiprotozoaire et de la sélectivité a favorisé
ii
l’exploration de conjugués phénoliques de l’anisomycine. Une série d’analogues de l’anisomycine
ont été synthétisés en conjuguant l’anisomycine sur des peptides almiramides et des résidus
d’acides aminés qui peuvent respectivement cibler les fonctions glycosome et transporteur du
parasite. La cytotoxicité et l’activité antiprotozoaire contre diverses souches de Leishmania,
Trypanosoma brucei et Trypanosoma cruzi ont démontré que la conjugaison de divers acides
aminés et résidues insaturées donnait des agents antiparasitaires prometteurs qui ciblaient
sélectivement les différents parasites avec une cytotoxité minimale en comparaison avec celle du
produit naturel.
L’activité antiprotozoaire de l’anisomycine et de ses dérivés a incité à poursuivre l’exploration
des relations structure-activité pour le développement d’un traitement antiparasitaire. Compte tenu
de l’utilité de l’anisomycine dans cette étude, une synthèse formelle du produit naturel a été
développée. En utilisant la (2S,4R)-4-hydroxyproline comme précurseur chiral peu coûteux, une
voie de synthèse a été développée impliquant le couplage Negishi. L’introduction dans les
analogues de la décacéoxy-anisomycine a également été réalisée par un protocole similaire.
Les études de relation structure-activité des peptides almiramides et des analogues de
l’anisomycine décrites dans cette thèse ont ouvert une voie prometteuse pour le développement de
nouveaux agents antiparasitaires à haute puissance et à faible toxicité pour l’hôte. En ciblant
plusieurs points d’intervention, les nouveaux agents offrent la promesse de ralentir les modes de
résistance. En outre, la synthèse d’analogues désacétoxy-anisomycine a ouvert la porte à des
intermédiaires clés pour une exploration plus approfondie des dérivés de l’anisomycine et pour
améliorer la synthèse de prototypes thérapeutiques afin de relever des défis importants dans
l’atténuation des maladies tropicales négligées. / Neglected Tropical Diseases (NTDs) which are caused by trypasonomatid infections, such as
leishmaniasis, human African trypanosomiasis (HAT) and Chagas disease are known to inflict
serious morbidity and mortality with greatest impact on the poorest populations. Contemporary
anti-trypanosomatid therapy is limited due to toxic side effects and the rise of resistant stains. A
growing need has emerged for novel anti-protozoal agents. The research described in this thesis
seeks to develop novel therapy to treat trypasonomatid infection by targeting multiple vital
functions for parasite survival.
A series of peptide, small molecule, and peptide-small molecule conjugates have been prepared
and studied. For example, the almiramide N-methylated lipo-peptides exhibit anti-parasitic activity
with high therapeutic index by targeting the glycosome, an organelle without a mammalian
counterpart. A structure-activity relationship study has been performed to examine the influences
of N-methylation and conformation on activity against various strains of leishmaniasis protozoan
and on cytotoxicity. The synthesis and biological analysis of twenty-five analogs demonstrated
that derivatives with a single methyl group on specific residue amide nitrogen exhibited greater
activity than the permethylated peptides and relatively high potency against resistant strains.
Replacement of amino amide residues in the peptide by turn inducing α-amino γ-lactam (Agl) and
N-aminoimidazalone (Nai) counterparts reduced typically anti-parasitic activity; however, peptide
amides possessing Agl residues at the second residue retained significant potency in the
unmethylated and permethylated series. Systematic study of the effects of methylation and turn
geometry on anti-parasitic activity indicated the relevance of an extended conformer about the
central residues and conformational mobility by tertiary amide isomerization and turn geometry at
the extremities of the active peptides.
The natural alkaloid anisomycin was studied because of significance as a protein synthesis
inhibitor with broad anti-parasitic activity. Assessment of the structure - anti-protozoan activity
relationships of anisomycin was performed by modifying pyrrolidine and aromatic functional
groups. Examination of cytotoxicity and antiprotozoal activity against various strains of
Leishmania and comparison with the natural product revealed a strategy for preparing analogs with
high potency and low host toxicity. The preliminary study of antiprotozoal activity and selectivity
promoted the exploration phenolic conjugates of anisomycin. A serie of anisomycin analogs were
synthesized by conjugating anisomycin onto almiramide peptides and amino acids residues which
iv
may respectively target the glycosome and transporter functions of the parasite. The cytotoxicity
and antiprotozoal activity against various strains of Leishmania, Trypanosoma brucei and
Trypanosoma cruzi demonstrated that conjugation of various amino acid and unsaturated moieties
yielded promising agents that selectively targeted the different parasites with minimal cytotoxity
compared to that of the natural product.
The antiprotozoal activity of anisomycin and derivatives has led to a better understanding of
structure-activity relationships for the development of anti-parasitic therapy. Considering the
utility of anisomycin in this study, a formal synthesis of the natural product was developed.
Employing (2S,4R)-4-hydroxyproline as an inexpensive chiral building block, a route was
conceived featuring the Negishi coupling. Entry into deacteoxy-anisomycin analogs was also
achieved by a similar protocol.
The structure-activity relationship studies of almiramide peptides and anisomycin analogs
described in this thesis have opened a promissing gateway for developing new anti-parasitic agents
with high potency and low host toxicity. By targeting multiple points of intervention, the new
agents offer promise to minimize modes of resistance. Moreover, the synthesis of deacetoxyanisomycin
analogs has paved the way to key intermediates for further exploration of anisomycin
derivatives and for improving the synthesis of therapeutic prototypes to tackle important
challenges in mitigating Neglected Tropical Diseases.
|
Page generated in 0.1179 seconds