Proefschrift Maastricht. / Met lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universitait Maastricht. / Met lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

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Le remodelage pulmonaire cause une altération de la structure du poumon et peut mener à la diminution de la fonction respiratoire. Ce remodelage peut aussi bien affecter les voies respiratoires en obstruant le flot de l’air, comme il est observé dans l’asthme, que la compliance du parenchyme pulmonaire, tel qu’observé dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Dans le cas de l’asthme allergique, la forme la plus commune d’asthme, une inflammation chronique de type allergique induit le remodelage bronchique, dont l’épaississement du muscle lisse bronchique. Ces deux composantes contribuent directement à l’hyperréactivité bronchique. Dans le cas de la FPI, les dommages tissulaires et l’inflammation semblent être impliqués dans l’induction de la maladie, mais la progression de la FPI est maintenue même en absence d’inflammation. Tant en asthme qu’en FPI, le remodelage est persistant et les options thérapeutiques sont partiellement efficaces, limitées ou absentes. La voie de signalisation de la sphingosine-1-phosphate (S1P) est reconnue non seulement pour son rôle dans la régulation de l’immunité et de l’inflammation, mais aussi pour ses impacts majeurs dans les phénomènes de prolifération et de survie cellulaire. Ces effets sont souvent associés à l’activation de cinq récepteurs membranaires, nommés S1P1 à S1P5. D’ailleurs, ces récepteurs peuvent être activés par les composés pharmacologiques analogues à la S1P. Bien que ces analogues répliquent ou modifient la plupart des effets de la S1P, ils possèdent aussi des activités intracellulaires indépendantes des récepteurs qui sont plutôt associées à la modulation de la survie cellulaire. Ainsi, les sphingolipides et leurs analogues sont susceptibles de moduler plusieurs mécanismes impliqués dans le remodelage pulmonaire. Le but de cette thèse était donc d’explorer l’impact des sphingolipides et leurs analogues sur divers aspects impliqués dans le remodelage pulmonaire. Dans une première étude, nous avons déterminé l’effet de l’analogue de la sphingosine AAL-R sur l’inflammation observée dans un modèle murin d’asthme allergique. AAL-R diminue l’accumulation pulmonaire des lymphocytes et induit leur apoptose au poumon. La réduction du nombre de lymphocytes pulmonaires est associée à une diminution importante de l’éosinophilie et de l’hyperréactivité bronchique. Ainsi, nous résultats montrent qu’AAL-R interfère avec l’inflammation et l’hyperréactivité bronchique dans un modèle d’asthme allergique aigu par un mécanisme impliquant l’apoptose des lymphocytes. Dans un second chapitre, l’impact d’AAL-R sur l’épaississement du muscle lisse bronchique a été évalué dans un modèle murin d’asthme chronique. AAL-R réduit l’épaisseur du muscle lisse bronchique dans le tissu remodelé, ce qui est associé à une diminution de l’hyperréactivité bronchique. Nous montrons d’ailleurs que AAL-R interfère avec la prolifération des cellules musculaires lisses, in vitro. Cette étude montre que des analogues de la sphingosine, tel qu’AALR, pourraient contrecarrer le remodelage tissulaire tel qu’observé en asthme, ce qui ouvre de nouvelles pistes précliniques pour cette maladie incurable. Troisièmement, nous avons étudié l’influence de l’analogue de la sphingosine FTY720 sur la phase inflammatoire ou la phase fibrotique d’un modèle murin de fibrose pulmonaire induit par une blessure cellulaire aiguë. En concordance avec la littérature, l’administration de FTY720 en phase inflammatoire diminue la fibrose pulmonaire. Toutefois, lorsqu’administré en phase fibrotique, FTY720 exacerbe cette dernière. Cette exacerbation ne semble pas impliquer l’augmentation de la perméabilité vasculaire, mais plutôt l’augmentation de la transcription du connective tissue growth factor (CTGF). Similairement, FTY720 stimule la transcription du CTGF par les fibroblastes in vitro. Contrairement au dogme actuel, notre étude montre que FTY720 promeut la fibrose pulmonaire ce qui serait médié, du moins en partie, par la transcription accrue du CTGF. Dans une dernière étude, nous avons exploré le lien entre la voie de signalisation de la S1P, le CTGF et les dérégulations des fibroblastes issus de patients atteints de FPI. Ces fibroblastes expriment plus de CTGF que des fibroblastes de patients ne souffrant pas de FPI, ce qui est exacerbé par la S1P. De plus, un antagoniste de S1P3 renverse partiellement cette augmentation. Nous postulons donc que la S1P et le S1P3 pourraient être impliqués dans la pathogenèse de la FPI. Dans son ensemble, cette thèse démontre que les sphingolipides et leurs analogues influencent des mécanismes du remodelage pulmonaire pathologique. Nos résultats suggèrent que certains acteurs de la voie de signalisation de la S1P pourraient être modulés de manière bénéfique dans le contexte de l’asthme et de la fibrose pulmonaire. / Pulmonary remodelling causes the alteration of the lung structure and can lead to reduced respiratory function. Remodelling can affect the lung airways by obstructing the airflow, as observed in asthma, as well as the lung parenchyma by reducing lung compliance, as observed in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). In the most widespread form of asthma, allergic asthma, chronic allergic inflammation induces lung remodelling, including airway smooth muscle thickening. Both components directly contribute to airway hyperresponsiveness. In IPF, acute lung injury and inflammation seem to be involved in its pathogenesis, yet the progression of the disease is maintained even in the absence of inflammation. Both in asthma and IPF, lung remodeling is persistent and therapeutic treatments are either partially effective, limited or simply unavailable. The sphingosine-1-phosphate (S1P) pathway is recognized not only for its role in the regulation of immunity and inflammation, but also for its major involvement in the events of cellular proliferation and survival. These effects are often associated with the activation of five G protein-coupled receptors, termed S1P1 to S1P5. Furthermore, these receptors can be activated by pharmacological compounds analogous to S1P. Although these analogs replicate or modify most S1P effects, they also possess intracellular activities independent of S1P receptors that are rather associated with the modulation of cell survival. Therefore, sphingolipids and their analogs likely modulate several mechanisms involved in pulmonary remodelling. The aim of this thesis was thus to explore the impact of sphingolipids and their analogs on various aspects of pulmonary remodelling. In a first study, we determined the effect of the sphingosine analog AAL-R on the inflammation observed in a murine model of allergic asthma. AAL-R reduces pulmonary accumulation of lymphocytes and induces their apoptosis specifically in the lung. The reduction of pulmonary lymphocytes number is associated with reduced lung eosinophilia and airway hyperresponsiveness. Our results show that AAL-R interferes with allergic inflammation and airway hyperresponsiveness in an acute allergic asthma model by a mechanism involving the apoptosis of pulmonary lymphocytes. vi In a second chapter, we evaluated the impact of AAL-R on airway smooth muscle thickening using a murine model of chronic asthma. AAL-R reduces the thickness of the airway smooth muscle in remodelled bronchi, which is associated with diminished airway hyperresponsiveness. Furthermore, we show that AAL-R interferes with airway smooth muscle cells proliferation in vitro. This study shows that sphingosines analogs, such as AAL-R, could reverse tissue remodelling as observed in asthma, offering new preclinical targets for this incurable disease. Thirdly, we studied the influence of the sphingosine analog FTY720 on the inflammatory phase or the fibrotic phase of a murine model of pulmonary fibrosis induced by an acute injury. In concordance with literature, FTY720 administration during the inflammatory phase reduce lung fibrosis. However, when administered during the fibrotic phase, FTY720 exacerbates fibrosis. This exacerbation does not involve increased vascular permeability, but rather increased connective tissue growth factor (CTGF) transcription. Similarly, FTY720 stimulates CTGF transcription by fibroblasts in vitro. Contrarily to the actual dogma, our study shows that FTY720 promotes pulmonary fibrosis which is mediated, at least in part, by increased CTGF transcription. Finally, we explored the link between the S1P signalling pathway, the transcription of CTGF and the deregulations observed in lung fibroblasts isolated from IPF patients. These fibroblasts express more CTGF than lung fibroblasts from patient without IPF, which is exacerbated by S1P. Moreover, a specific S1P3 antagonist partially reverses this exacerbation. We postulate that S1P and S1P3 could be involved in idiopathic lung fibrosis pathogenesis. As a whole, this thesis demonstrates that sphingolipids and their analogs influence mechanisms underlying pathological pulmonary remodelling. Our results suggest that certain components of the S1P signalling pathway could prove beneficial in the context of asthma and lung fibrosis. These results support the hypothesis that phosphorylatable sphingosine analogs interfere with inflammation and ASM thickening observed in allergic asthma. However, they also stimulate CTGF transcription by fibroblasts, thus possibly exacerbating pathologies involving these cells, such as IPF. Identification of the mechanisms modulated by S1P analogs could provide insights regarding putative targets in the context of pulmonary remodelling.

Le fascia est un tissu conjonctif mou présent à plusieurs endroits dans le corps. Selon la littérature, le fascia pourrait jouer un rôle biomécanique au sein du système musculo-squelettique. On croit donc que la dégradation ou des lésions des fascias pourraient être la cause de certains troubles musculo-squelettiques. Il importe donc d'étudier la mécanobiologie de ce tissu in vivo, c'est-à-dire son évolution dans le temps en réponse aux stimuli mécaniques auxquels il est soumis. Pour ce faire, il est nécessaire de trouver un modèle biologique compatible à notre étude. Par le présent projet, on désire procéder à l'examen de la queue de rat comme modèle expérimental pour l'étude mécanobiologique du fascia in vivo. La queue de rat sera considérée comme un modèle expérimental valide si : (1) on démontre théoriquement et/ou expérimentalement qu'il contribue à la biomécanique de la queue; (2) il est possible d'influencer son évolution temporelle par l'application de chargements spécifiques; et (3) on peut identifier ou développer une technique d'analyse permettant d'évaluer cette évolution. L'investigation des deux premiers points a nécessité la modélisation mécanique de la queue de rat à l'aide du logiciel Adams/View. Afin de modéliser et paramétrer judicieusement les composantes de la queue de rat, on a donc : étudié exhaustivement l'anatomie de la queue de rat par la revue littéraire, la dissection et différentes techniques d'imagerie; effectué une revue littéraire sur les dernières avancées scientifiques sur le fascia de même que sur les propriétés mécaniques des différentes structures anatomiques (tissus) de la queue; programmé un traitement d'images pour évaluer l'aire transversale et le bras de levier des structures complexes; développé une méthodologie de tests pour la caractérisation des propriétés mécaniques de la peau et du fascia de la queue de rat. Deux points sur trois ont été validés au cours de ce projet. Le modèle de queue de rat a permis de valider qu'il serait possible de modifier les stimuli mécaniques auxquels le fascia est soumis par blocage et/ou déformation d'une articulation par un appareillage de type Ilizarov. De plus, l'élaboration des tests de traction sur le fascia a permis de confirmer la possibilité d'évaluer l'évolution du fascia en fonction des stimuli mécaniques auxquels il est imposé. En conclusion, le modèle ne démontre pas la contribution du fascia à la biomécanique de la queue puisqu'il ne modélisait que son apport en rigidité longitudinale. Par contre, la modélisation a apporté d'autres hypothèses à propos du rôle joué par le fascia. Un nouveau modèle testant son rôle en cisaillement et en rigidité radiale devra être créé. On conserve donc l'hypothèse que la queue de rat constitue un bon modèle pour l'étude mécanobiologique du fascia in vivo.

Diss.--Stuttgart, 2000. / Notes bibliogr. Index.

Thèse de 3e cycle : Sciences de l'éducation : Lyon 2 : 1982. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thèse de doctorat : Neurosciences : Strasbourg 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 154-187.

Thesis (doctoral)--University of Göteborg, 1984. / Extra t.p. with thesis statement inserted. Includes bibliographical references.