Toutes altérations génétiques ou environnementales survenant lors du développement craniofacial et de l’odontogenèse peut aboutir à une fente orale et/ou à des anomalies dentaires. Un des syndromes les plus courants comprenant une fente orale est le syndrome de van der Woude (VWS) / des ptérygiums poplités (PPS) causé par des mutations du gène IRF6. Nous avons séquencé IRF6 dans 16 familles VWS et 2 familles PPS et analysé le phénotype dentaire des patients avec une mutation identifiée. Les individus atteints présentaient des fentes (76%), des dépressions de la lèvre inférieure (86%), des agénésies dentaires (68%) ainsi que des anomalies de morphologie dentaire (58%), telles que des dents fusionnées ou porteuses de cuspides supplémentaires, démontrant que la fréquence élevée des anomalies dentaires constatées chez les patients VWS/PPS avec une mutation IRF6 pourrait se révéler utile dans la pose du diagnostic, dans la mesure où les dépressions de la lèvre inférieure ne sont pas toujours présentes. Malgré le nombre considérable de gènes identifiés dans les fentes orales et/ou anomalies dentaires, la cause génétique de bon nombre de cas isolés reste sans réponse. Partir de patients syndromiques avec fente, porteurs d’anomalies chromosomiques, a permis la découverte de nouveaux gènes associés aux fentes : HDAC4, HIPK2, RBFOX1, SWSWAP et MMP17. En plus des mutations touchant la partie codante des gènes et des variants introniques prédisposants, l’altération d’éléments régulateurs distants peut aussi conduire à l’apparition de fentes, comme nous le montrons dans ce travail avec l’altération d’éléments régulateurs de SOX9. D’autre part, le tri minutieux de patients syndromiques basé sur un phénotypage précis et associé à des techniques de séquençage haut-débit peut conduire à l’identification de la cause génétique sous-jacente. En procédant ainsi, nous avons montré que des mutations récessives de FAM20A sont à l’origine du syndrome rein-dent (ERS). Les patients atteints présentent un phénotype oral pathognomonique caractérisé par une amélogénèse imparfaite, des retards d’éruption, des calcifications intra-pulpaires, des follicules dentaires surdéveloppés, une hyperplasie gingivale et une néphrocalcinose. Les mutations de FAM20A conduisent à une augmentation de chondroïtine sulfate et de la concentration de calcium extracellulaire ionisé, entraînant l’apparition de calcifications ectopiques. Notre travail montre qu’un phénotypage précis combiné à des méthodes d’investigations génétiques à haut-débit, contribue de manière significative à une meilleure compréhension des facteurs génétiques des fentes orales et/ou des anomalies dentaires. / Any genetic or environmental disturbances during craniofacial development and odontogenesis can lead to orofacial clefts (OFC) and/or dental anomalies. One of the most common cleft syndrome is the Van der Woude / popliteal pterygium syndrome (VWS/PPS) caused by IRF6 mutations. We screened IRF6 in sixteen VWS and two PPS families and analyzed the dental phenotype of IRF6-mutated patients. Affected individuals had clefts (76%), lower lip pits (86%), dental agenesis (68%), and abnormal dental morphology (58%) such as fused teeth and additional cusps, demonstrating that the high frequency of dental anomalies in VWS/PPS patients mutated for IRF6 could be a useful clinical clue for correct diagnosis, as lips pits are not always present. Despite the large number of genes identified in oral cleft and/or dental anomalies, the genetic causes of many sporadic cases remain unknown. Starting from syndromic cleft patients presenting chromosomal abnormalities, new genes associated with oral cleft were discovered: HDAC4, HIPK2, RBFOX1, SWSWAP, and MMP17. In addition to protein coding mutations and predisposing intronic variants, alterations of long-range gene regulatory elements can also lead to OFC, illustrated in this work with the alteration of SOX9 regulatory elements. Careful stratification of syndromic patients based on a precise phenotype can lead to the identification of the underlying genetic causes, when combined with high-throughput sequencing. We identified FAM20A recessive mutations to be causative of the Enamel Renal Syndrome (ERS). Affected patients present a pathognomonic oral phenotype characterized by generalized hypoplastic enamel, delayed tooth eruption, pulp calcifications, hyperplastic dental follicles, gingival hyperplasia, and nephrocalcinosis. FAM20A mutations resulted in increased chondroitin sulfate and increased extracellular ionized calcium concentrations, eventually leading to ectopic calcification. Our work illustrates that precise phenotype combined with the power of high throughput genetic technologies contributes significantly to the understanding of the genetic factors underlying oral cleft and/or dental anomalies.

Objectifs. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’influence du groupe pronostique auquel le patient est attribué au moment du diagnostic et du protocole de traitement sur le développement d’anomalies dentaires et leur sévérité chez les enfants traités pour la leucémie aigüe lymphoblastique (LAL). L’étude comporte un objectif secondaire : confirmer les résultats des études précédentes ayant montré un nombre et une sévérité plus élevée d'anomalies dentaires chez le groupe 0-5 ans. Hypothèse. Chez des enfants ayant été traités pour la LAL, la prévalence et la sévérité des anomalies dentaires seront plus élevées chez ceux ayant fait partie du groupe pronostique de très haut risque, ayant reçu une combinaison de chimiothérapie, de radiothérapie et de greffe de moelle osseuse et ayant eu leur diagnostic avant l’âge de 6 ans. Méthodes. Des patients âgés entre 14 et 25 ans et ayant reçu un diagnostic de LAL avant l’âge de 11 ans ont été recrutés au Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine. Un examen dentaire et radiologique ont été effectués. Des données concernant le diagnostic, le groupe pronostique et le type de traitement reçu ont été notées à partir du dossier médical des participants. Résultats. Des défauts dentaires ont été observés chez 26 (50,98%) des 51 sujets, la microdontie étant l’anomalie la plus prévalente (39,22%). Les participants des catégories haut risque et très haut risque ayant reçu de la chimiothérapie haute dose étaient significativement plus à risque de présenter une anomalie dentaire comparé à ceux de la catégorie risque standard ayant reçu la chimiothérapie conventionnelle (p=0.046). Un âge ≤ 5 ans au diagnostic augmentait significativement la prévalence et la sévérité des anomalies dentaires (p<0.001). Conclusion. Le traitement de la LAL pédiatrique affecte l’odontogénèse. Le groupe pronostique et le protocole de traitement ont augmenté le risque de développer au moins une anomalie dentaire. L’âge au diagnostic a affecté la prévalence et la sévérité des anomalies dentaires. / Objective. The main objective of this study is to assess the influence of the risk group to which the patient is assigned at diagnosis and the treatment protocol on the development and severity of dental anomalies in children treated for acute lymphoblastic leukemia (ALL). The secondary aim was to confirm the results of previous studies that showed an increased number and severity of dental defects in children aged 0 to 5 years old at diagnosis. Hypothesis. In children treated for ALL, the prevalence and severity of dental anomalies will be the highest in those who were in the very high risk prognostic group, who received a combination of chemotherapy, total body irradiation and hematopoietic stem cell transplantation and who were diagnosed before the age of 6 years old. Methods. Patients aged between 14 and 25 years old who received diagnosis of ALL before the age of 11 years were recruited at the Sainte-Justine Mother and Child University Hospital Center. Dental and radiographic examinations were performed. Data about the diagnosis, risk group and type of treatment received were collected from medical records. Results. Dental anomalies were recorded in 26 (50.98%) out of 51 subjects and microdontia was the most prevalent dental defect (39.22%). Participants in the high risk and very high risk categories receiving high-dose chemotherapy were significantly more likely to show a dental anomaly compared to those in the standard risk group receiving conventional chemotherapy (p=0.046). Age ≤5 years at diagnosis significantly increased the prevalence of dental anomalies and the severity rating (p<0.001). Conclusion. Therapy for childhood ALL affects the developing dentition. Risk group and treatment protocol influenced the odds of developing at least one dental anomaly. Age at diagnosis affected both the prevalence and severity of dental defects.