A depressão, também conhecida como distúrbio depressivo maior, é uma doença extremamente séria caracterizada por distúrbios afetivos que apresenta sintomas como tristeza, pessimismo, baixa autoestima, alterações nas funções vegetativas como sono e apetite e cognitivas como concentração, memória e atenção. A depressão afeta hoje cerca de 300 milhões de pessoas sendo essa a doença mais incapacitante do mundo, segundo dados da Organização Mundial da Saúde. O receptor humano 5-HT2a tem sido associado a inúmeras condições neurológicas e moléculas ligantes seletivas a esse receptor podem apresentar potencial terapêutico no tratamento de distúrbios de comportamento, tais como a depressão. Com o propósito de contribuir para o planejamento de novos fármacos mais eficazes no tratamento da depressão realizou-se um estudo de QSAR (do inglês Quantitative structure-activity Relationship) com um conjunto de 106 compostos arilpiperazínicos utilizando os métodos de Mínimos Quadrados Parciais (PLS) e Redes Neurais Artificias (ANN). O modelo de PLS foi obtido com 76 compostos no conjunto de treinamento e 11 compostos no conjunto teste (r2 = 0,749 e q2 = 0,696). Os testes de validação leave-N-out, randomização e detecção de outliers confirmaram a robustez e estabilidade dos modelos e demonstraram que os mesmos não foram gerados através de correlações ao acaso. O modelos de Redes Neurais Artificiais de Perceptron de Multicamadas (MLP-ANN) foi gerado utilizando funções de transferência tansig-tansig. O treinamento das redes demonstrou que o melhor modelo apresentava arquitetura 7-10-1. Tal modelo apresentou valores de erro quadrático médio (EQM) igual a 0,00964, desvio médio absoluto (DMA) igual a 0,0775 e r2treinamento, r2validação e r2teste iguais a 0,794, 0,795 e 0,788, respectivamente. Os descritores dos modelos matemáticos gerados mostraram concordância com as propriedades moleculares dos compostos e os valores de atividade biológica preditos pelos modelos de PLS e ANN demonstraram que a interação dos descritores é satisfatoriamente relacionada tanto por aproximações lineares quanto não-lineares. / Depression, major depressive disorder or clinical depression, is a serious mood disorder characterized by severe symptoms like emotional suffering and feeling miserable that affects vegetative functions as sleeping and eating and cognitive functions like concentration, memory and attention. The world mental health estimates that depression affects more than 300 million people worldwide and is the leading cause of world disability. The human receptor 5-HT2a has been associated to many neurological dysfunctions. Molecules that selectively bind to this receptor present the potential to be used as an effective treatment of mental health disorders, such as depression. Our primary aim in this work is to contribute to the development of new drugs for the treatment of depression. Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) studies with a series of 106 arylpiperazines that interact with the neuroreceptor 5-HT2a were conducted employing the methods Partial Least Squares (PLS) and Artificial Neural Networks (ANN). The PLS model was obtained with a training set of 76 compounds and a 19 compounds test set (r² = 0. 749, q² = 0.696). Leave-N-out analysis, biological activity randomization and outliers detection confirmed the robustness and stability of the models and showed that they were not obtained by chance correlations. Predictive models were also generated by Multilayer Perceptron Artificial Neural Network (MLP-ANN) trained with tansig-tansig transfer functions showed that the best results were obtained for a 7-10-1 architecture (r²training = 0. 794, r²validation = 0.795 and r²test = 0.788). The descriptors used to construct the predictive models showed good agreement with the arylpiperazines molecular properties, and the biological activity predicted by the PLS and ANN methods suggested that the descriptor interactions can be described by a linear or a nonlinear approach as well.

A depressão, também conhecida como distúrbio depressivo maior, é uma doença extremamente séria caracterizada por distúrbios afetivos que apresenta sintomas como tristeza, pessimismo, baixa autoestima, alterações nas funções vegetativas como sono e apetite e cognitivas como concentração, memória e atenção. A depressão afeta hoje cerca de 300 milhões de pessoas sendo essa a doença mais incapacitante do mundo, segundo dados da Organização Mundial da Saúde. O receptor humano 5-HT2a tem sido associado a inúmeras condições neurológicas e moléculas ligantes seletivas a esse receptor podem apresentar potencial terapêutico no tratamento de distúrbios de comportamento, tais como a depressão. Com o propósito de contribuir para o planejamento de novos fármacos mais eficazes no tratamento da depressão realizou-se um estudo de QSAR (do inglês Quantitative structure-activity Relationship) com um conjunto de 106 compostos arilpiperazínicos utilizando os métodos de Mínimos Quadrados Parciais (PLS) e Redes Neurais Artificias (ANN). O modelo de PLS foi obtido com 76 compostos no conjunto de treinamento e 11 compostos no conjunto teste (r2 = 0,749 e q2 = 0,696). Os testes de validação leave-N-out, randomização e detecção de outliers confirmaram a robustez e estabilidade dos modelos e demonstraram que os mesmos não foram gerados através de correlações ao acaso. O modelos de Redes Neurais Artificiais de Perceptron de Multicamadas (MLP-ANN) foi gerado utilizando funções de transferência tansig-tansig. O treinamento das redes demonstrou que o melhor modelo apresentava arquitetura 7-10-1. Tal modelo apresentou valores de erro quadrático médio (EQM) igual a 0,00964, desvio médio absoluto (DMA) igual a 0,0775 e r2treinamento, r2validação e r2teste iguais a 0,794, 0,795 e 0,788, respectivamente. Os descritores dos modelos matemáticos gerados mostraram concordância com as propriedades moleculares dos compostos e os valores de atividade biológica preditos pelos modelos de PLS e ANN demonstraram que a interação dos descritores é satisfatoriamente relacionada tanto por aproximações lineares quanto não-lineares. / Depression, major depressive disorder or clinical depression, is a serious mood disorder characterized by severe symptoms like emotional suffering and feeling miserable that affects vegetative functions as sleeping and eating and cognitive functions like concentration, memory and attention. The world mental health estimates that depression affects more than 300 million people worldwide and is the leading cause of world disability. The human receptor 5-HT2a has been associated to many neurological dysfunctions. Molecules that selectively bind to this receptor present the potential to be used as an effective treatment of mental health disorders, such as depression. Our primary aim in this work is to contribute to the development of new drugs for the treatment of depression. Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) studies with a series of 106 arylpiperazines that interact with the neuroreceptor 5-HT2a were conducted employing the methods Partial Least Squares (PLS) and Artificial Neural Networks (ANN). The PLS model was obtained with a training set of 76 compounds and a 19 compounds test set (r² = 0. 749, q² = 0.696). Leave-N-out analysis, biological activity randomization and outliers detection confirmed the robustness and stability of the models and showed that they were not obtained by chance correlations. Predictive models were also generated by Multilayer Perceptron Artificial Neural Network (MLP-ANN) trained with tansig-tansig transfer functions showed that the best results were obtained for a 7-10-1 architecture (r²training = 0. 794, r²validation = 0.795 and r²test = 0.788). The descriptors used to construct the predictive models showed good agreement with the arylpiperazines molecular properties, and the biological activity predicted by the PLS and ANN methods suggested that the descriptor interactions can be described by a linear or a nonlinear approach as well.

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) representam a classe mais importante de antidepressivos em uso clínico atualmente. Entretanto, esses medicamentos costumam levar de duas a seis semanas para apresentar os efeitos de sua ação terapêutica. Estudos clínicos mostram que quando um antagonista do receptor 5-HT1A é administrado juntamente com um ISRS, um aumento da concentração extracelular de serotonina é observado nas áreas terminais dos neurônios. Assim, a combinação de um antagonista do receptor 5-HT1A com um ISRS pode acelerar o início da ação antidepressiva, aumentando a eficácia do tratamento farmacológico da depressão. A classe mais importante de ligantes do receptor 5-HT1A são os compostos arilpiperazínicos. O presente estudo teve como objetivo o entendimento das características importantes para as interações entre uma série de compostos arilpiperazínicos com o receptor 5-HT1A. Para tal, foram realizados estudos de Relação Quantitativa entre Estrutura e Atividade (QSAR) bi- e tridimensionais, empregando as seguintes abordagens: métodos quimiométricos baseados em descritores teóricos, QSAR por hologramas (HQSAR) e o método de Análise Comparativa de Campos Moleculares (CoMFA). Essas análises foram complementadas com a modelagem por homologia do receptor 5-HT1A e com estudos de docking ligante-receptor realizados para alguns compostos arilpiperazínicos. Modelos de QSAR com boa consistência interna, habilidade preditiva e estabilidade foram obtidos em todos os casos. Os modos de interação observados apresentaram consistência com dados experimentais disponíveis sobre os resíduos importantes para as interações com ligantes arilpiperazínicos. Os principais resultados indicaram algumas características dos ligantes que são importantes para a afinidade pelo receptor 5-HT1A, tais como a presença de um anel benzotiofeno como substituinte Ar2, substituintes pouco volumosos na posição Z e receptores de ligações de hidrogênio na posição orto do anel Ar1. Esses resultados foram corroborados pelo estudo das interações com o modelo do receptor 5-HT1A, que indicou uma importante interação hidrofóbica do grupo benzotiofeno com o resíduo Trp6.48 do receptor, assim como uma ligação de hidrogênio entre a hidroxila na posição Z e o resíduo Thr3.37 e, ainda, entre o oxigênio do anel Ar1 e o resíduo Asn7.39. As informações obtidas neste estudo podem fornecer subsídios para o planejamento de novos ligantes com afinidade pelo receptor 5-HT1A. / Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most important class of antidepressants in current clinical use. However, they present the serious drawback of a delay of two to six weeks in the onset of therapeutic effect. Clinical studies have shown that when a 5-HT1A receptor antagonist is administrated along with a SSRI, an increase of extracellular serotonin concentration in neuronal terminal areas is observed. Thus, the combination of a 5- HT1A receptor antagonist and a SSRI could accelerate the onset of antidepressant action, improving the pharmacological treatment of depression. The most important class of 5-HT1A receptor ligands are arylpiperazine compounds. In the present study, our aim was to understand the main features of the interaction between a series of arylpiperazines and the 5- HT1A receptor. Bi- and Tridimensional Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) studies were conducted employing the following approaches: chemometric methods based on theoretical descriptors, Hologram QSAR (HQSAR), and Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). These analyses were complemented by 5-HT1A receptor homology modeling and ligand-receptor docking studies. QSAR models presenting good internal consistency, predictive power and stability were obtained in all cases. The observed binding modes are consistent with available experimental data on residues considered crucial for interactions with arylpiperazine compounds. The main results have indicated some important features for optimal binding to the 5-HT1A receptor, such as the presence of a benzothiophene ring as Ar2 substituent, small groups at position Z and hydrogen bond acceptors at the ortho position of Ar1 ring. These results were corroborated by modeling the interactions with the 5- HT1A receptor, which has indicated an important hydrophobic interaction between the benzothiophene group and residue Trp6.48, a hydrogen bond between the OH group at position Z and residue Thr3.37, as well as between the oxygen in Ar1 and residue Asn7.39. The information gathered in these studies can be useful for the design of new ligands displaying affinity to the 5-HT1A receptor.

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) representam a classe mais importante de antidepressivos em uso clínico atualmente. Entretanto, esses medicamentos costumam levar de duas a seis semanas para apresentar os efeitos de sua ação terapêutica. Estudos clínicos mostram que quando um antagonista do receptor 5-HT1A é administrado juntamente com um ISRS, um aumento da concentração extracelular de serotonina é observado nas áreas terminais dos neurônios. Assim, a combinação de um antagonista do receptor 5-HT1A com um ISRS pode acelerar o início da ação antidepressiva, aumentando a eficácia do tratamento farmacológico da depressão. A classe mais importante de ligantes do receptor 5-HT1A são os compostos arilpiperazínicos. O presente estudo teve como objetivo o entendimento das características importantes para as interações entre uma série de compostos arilpiperazínicos com o receptor 5-HT1A. Para tal, foram realizados estudos de Relação Quantitativa entre Estrutura e Atividade (QSAR) bi- e tridimensionais, empregando as seguintes abordagens: métodos quimiométricos baseados em descritores teóricos, QSAR por hologramas (HQSAR) e o método de Análise Comparativa de Campos Moleculares (CoMFA). Essas análises foram complementadas com a modelagem por homologia do receptor 5-HT1A e com estudos de docking ligante-receptor realizados para alguns compostos arilpiperazínicos. Modelos de QSAR com boa consistência interna, habilidade preditiva e estabilidade foram obtidos em todos os casos. Os modos de interação observados apresentaram consistência com dados experimentais disponíveis sobre os resíduos importantes para as interações com ligantes arilpiperazínicos. Os principais resultados indicaram algumas características dos ligantes que são importantes para a afinidade pelo receptor 5-HT1A, tais como a presença de um anel benzotiofeno como substituinte Ar2, substituintes pouco volumosos na posição Z e receptores de ligações de hidrogênio na posição orto do anel Ar1. Esses resultados foram corroborados pelo estudo das interações com o modelo do receptor 5-HT1A, que indicou uma importante interação hidrofóbica do grupo benzotiofeno com o resíduo Trp6.48 do receptor, assim como uma ligação de hidrogênio entre a hidroxila na posição Z e o resíduo Thr3.37 e, ainda, entre o oxigênio do anel Ar1 e o resíduo Asn7.39. As informações obtidas neste estudo podem fornecer subsídios para o planejamento de novos ligantes com afinidade pelo receptor 5-HT1A. / Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most important class of antidepressants in current clinical use. However, they present the serious drawback of a delay of two to six weeks in the onset of therapeutic effect. Clinical studies have shown that when a 5-HT1A receptor antagonist is administrated along with a SSRI, an increase of extracellular serotonin concentration in neuronal terminal areas is observed. Thus, the combination of a 5- HT1A receptor antagonist and a SSRI could accelerate the onset of antidepressant action, improving the pharmacological treatment of depression. The most important class of 5-HT1A receptor ligands are arylpiperazine compounds. In the present study, our aim was to understand the main features of the interaction between a series of arylpiperazines and the 5- HT1A receptor. Bi- and Tridimensional Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) studies were conducted employing the following approaches: chemometric methods based on theoretical descriptors, Hologram QSAR (HQSAR), and Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). These analyses were complemented by 5-HT1A receptor homology modeling and ligand-receptor docking studies. QSAR models presenting good internal consistency, predictive power and stability were obtained in all cases. The observed binding modes are consistent with available experimental data on residues considered crucial for interactions with arylpiperazine compounds. The main results have indicated some important features for optimal binding to the 5-HT1A receptor, such as the presence of a benzothiophene ring as Ar2 substituent, small groups at position Z and hydrogen bond acceptors at the ortho position of Ar1 ring. These results were corroborated by modeling the interactions with the 5- HT1A receptor, which has indicated an important hydrophobic interaction between the benzothiophene group and residue Trp6.48, a hydrogen bond between the OH group at position Z and residue Thr3.37, as well as between the oxygen in Ar1 and residue Asn7.39. The information gathered in these studies can be useful for the design of new ligands displaying affinity to the 5-HT1A receptor.