Introduction : Linflammation intervient à tous les stades dans la pathogénie de l'athérosclérose. Initialement, la maladie est caractérisée par une dysfonction endothéliale favorisée par les facteurs de risque cardiovasculaires classiques, des forces hémodynamiques anormales, et des substances vasoactives. A la faveur de cette dysfonction, des processus inflammatoires participent à la formation de la plaque dathérosclérose (1).Les lipoprotéines de basse densité pénètrent dans l'intima artérielle et subissent des modifications chimiques oxydatives responsables de réactions inflammatoires secondaires via la transcription nucléaire du facteur B. Des monocytes circulants activés adhèrent ensuite à la surface endothéliale, la traversent et se différencient en macrophages (activation via l'expression de molécules d'adhésion à la surface endothéliale : VCAM-1 et ICAM-1, qui lient des ligands de la famille des intégrines présents sur la membrane des leucocytes ; sélectines E et P). Cette migration subendothéliale est favorisée par la présence de chémoattractants. Les macrophages se transforment en cellules spumeuses en phagocytant les LDL oxydées via des récepteurs "scavengers". Les lipides d'abord intracellulaires vont devenir extracellulaires et se regrouper pour former un amas appelé le cur lipidique. Des lymphocytes T activés sont aussi présents et interagissent avec les macrophages, entretenant une réaction inflammatoire chronique qui favorise la croissance de la plaque. La plaque adulte est composée d'une chape fibro-musculaire (cellules musculaires lisses, protéines de matrice extracellulaire) séparant le coeur lipidique de la lumière artérielle. Au début, la croissance de la plaque nimplique pas obligatoirement une réduction de la lumière, laugmentation du volume de la plaque dans la paroi étant compensée par une majoration de la taille du vaisseau (remodelage positif). Des cytokines pro-inflammatoires (TNF-, interleukines 1, ...) induisent l'expression de métalloprotéinases par les cellules de la plaque ce qui conduit à sa fragilisation. Dautres cytokines ont des propriétés anti-inflammatoires et l'activité des métalloprotéinases peut être neutralisée par des inhibiteurs spécifiques naturels (TIMP-1, TIMP-2). La stabilité de la plaque résulte donc déquilibres complexes encore imparfaitement compris. La rupture de la plaque est le point de départ de l'évolution thrombotique dont l'importance est variable mais il est vraisemblable que certaines érosions ou ruptures n'entraînent pas de thrombose, favorisant par contre la croissance de la plaque. Activation inflammatoire induite par l'angioplastie dans les syndromes coronariens stables et instables, influence des dommages myocardiques : La CRP ultrasensible (CRPus) possède un pouvoir prédictif de complications chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde, d'angor stable ou instable. L'origine de cette inflammation est incertaine : réaction inflammatoire au sein même de la plaque ? embolisation a partir d'une plaque friable avec nécrose infra-clinique ? Nous avons donc étudié l'influence pronostique des marqueurs inflammatoires mesurés avant et après l'angioplastie (ACP) et leur relation avec les marqueurs spécifiques de dommage myocardique (troponines). 200 patients (39 à 85 ans) traités par ACP avec ou sans stent entre 01/97 et 05/99 furent étudiés et suivis afin de dépister la survenue de complications. 20% des patients présentaient avant lACP une CRP us > à 6 mg/l. Après ACP, les taux de CRP us > à 6 mg/l et à 12 mg/l étaient respectivement de 40,8 % et 26,4%. Avant lACP, tous les patients présentaient une valeur de troponine I normale alors qu'après lACP, 10,6 % avaient une troponine I > à 5µg/l. Durant le suivi moyen de 38 mois, nous avons recensé 52 événements cardiovasculaires majeurs : 9 décès, 12 infarctus, 5 pontages aorto-coronaire, 26 resténoses, 13 ACP sur une autre lésion que celle traitée initialement. En analyse multivariée, étaient prédictifs de complication : la troponine I après ACP, la CRP us après ACP, les antécédents d'hypertension artérielle et dACP préalable (p<0.05). Nous avons évalué une association entre entre la CRP us après ACP et l'élévation de troponine. Le test t de Student montrait une différence moyenne entre les taux de CRP us pré- et post-ACP de 3,75 mg/l chez les patients avec troponine < à 5µg/l après ACP et de 6,85 mg/l chez ceux avec troponine >5µg/l (p < 0,02). Dans cette étude, l'inflammation et lembolisation après ACP sont prédictives d'événements cardiovasculaires à moyen terme le. L'association entre la CRP us et la troponine après ACP suggère un lien entre ces 2 marqueurs, les patients présentant une inflammation accrue courant un risque supérieur dembolisations péri-procédurales, ce qui pourrait expliquer leur pronostic moins favorable (2). Impact pronostique à long terme de l'activation inflammatoire dans les syndromes coronariens stables Limportance pronostique de la CRP us dans l'angor stable n'est pas établie; la plupart des études préalables évaluaient le court terme or les événements plus tardifs reflètent plus la progression de l'athérosclérose qu'une complication de l'angioplastie à proprement parler. Nous avons donc analysé l'impact pronostique à long terme de la CRP us avant et après ACP et l'influence de l'amplitude de lélévation de ce marqueur sur le devenir à long terme des patients dilatés pour un angor stable. Entre 08/98 et 05/99, 89 patients traités pour un angor stable furent inclus prospectivement et suivis pendant 6 ans. La CRP us moyenne était de 3,35 mg/l avant ACP et de 8,69 mg/l après. La plupart des patients présentait une élévation de ce paramètre ( CRP moyen = 5,34 mg/l ; ≥ à 3 mg/l chez 43 patients). Nous n'avons pas retrouvé de corrélation entre une élévation de CRP > à 3 mg/l et une élévation de troponine T >0,01µg/l. Durant le suivi, 38 patients ont présenté une complication cardiovasculaire (3 décès, 6 infarctus, 6 pontages, 12 ACP sur une autre lésion que celle traitée initialement, 11 resténoses). On notait un taux supérieur d'événements chez les patients présentant une  CRP > à 3 mg/l à la fois à un an de suivi (18 vs 2,2 %; p < 0,001) et à 6,6 ans (39,3 vs 3,4 %; p < 0,001).En analyse multivariée, les paramètres prédictifs indépendants étaient un antécédent d'infarctus du myocarde préalable, une  troponine T > à 0,01µg/l et une  CRP > à 3 mg/l (p = 0, 004, p = 0,013 et p = 0,004 respectivement).L'élévation de CRP us > 3 mg/l après ACP présentait une valeur prédictive d'événements cardiovasculaires supérieure à celle de la CRP us, considérée isolément avant ou après ACP. Donc, bien que le niveau inflammatoire basal soit important, lindice prédictif de complication le plus puissant est l'augmentation de ce marqueur induit par langioplastie. Une élévation importante de CRP ultrasensible après ACP chez certains patients pourrait refléter l'hyperréactivité de leur système inflammatoire aux agressions vasculaires. Une telle hyperréactivité pourrait être un marqueur de progression de l'athérosclérose et/ou d'instabilité clinique future (3). Activation neutrophilique dans les syndromes coronariens instables Nous avons évalué l'existence dune activation des polynucléaires secondaires à une angioplastie avec pose simultanée dune endoprothèse (stenting direct) au niveau d'une lésion responsable d'un syndrome coronarien instable. Nous avons aussi mesuré, la libération de cytokines associée. L'activation des polynucléaires a été évaluée par la mesure des taux de myéloperoxydase (MPO), de lactoferrine (LCF) et d'élastase.Vingt patients en angor instable furent étudiés (19 hommes; âge moyen : 53,9 ± 12,1 ans). Ils furent séparés en 2 groupes : groupe A : 15 patients traités par stenting direct de la lésion responsable ; groupe B : 5 patients n'ayant pas subi de revascularisation. Des prélèvements biologiques étaient réalisés chez les patients après l'insertion de l'introducteur fémoral (T0), 30après lACP ou après la procédure diagnostique (T1), puis 30 minutes, 3, 6, 12 et 24 heures après (T2 à T6). Les deux groupes étaient comparables du point de vue clinique et angiographique. Dans le groupe contrôle, aucune variation ne fut observée pour les dosages de MPO et de LCF. Dans le groupe A, une augmentation plasmatique du niveau de MPO fut observée immédiatement après l'angioplastie (p = 0,0009 à T1 vs T0; p < 0,0001 à T2 vs T0; p = 0,008 pour T3 vs T0). Pour la LCF, l'élévation était similaire (p = 0,004 pour T1 vs T0 et pour T2 vs T0). Des différences significatives furent observées à T1, T2 et T3 entre les groupes A et B pour la MPO (p = 0,015; p = 0,005; p = 0,042 respectivement) et pour la LCF (p = 0,0001; p = 0,0005; p = 0,003 respectivement). Le test ANOVA démontrait une valeur de p < à 0,0001 pour la MPO et la LCF dans le groupe A. Pour l'élastase et le TNF-, nous n'avons pas observé de différence significative au sein des groupes et entre les groupes. Nous avons observé une élévation plasmatique de l'IL-6 dans les 2 groupes (test ANOVA : p= 0,0065 pour le groupe B et p< 0,0001 pour le groupe A). Pour la première fois, nous rapportons une élévation rapide et intense d'enzymes neutrophiliques spécifiques (MPO et LCF) après pose dun stent coronarien (4). Cette libération pourrait en partie être responsable de la libération secondaire de cytokines (IL-6, IL-12, IL-8, CRP us). Il reste à déterminer si ces phénomènes peuvent influencer le pronostic clinique ou représenter une cible thérapeutique. Activation neutrophilique dans les syndromes coronariens stables; comparaison avec les tableaux cliniques instables L'activation des polynucléaires neutrophiles est donc impliquée dans la physiopathologie des syndromes coronariens instables et est aussi observée après ACP. Les leucocytes activés relâchent de la MPO, un agent oxydant puissant dont l'activité entraîne la production de dérivés d'oxygène réactif. Cette enzyme est augmentée chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu, plus particulièrement chez ceux qui vont présenter une évolution clinique défavorable. Actuellement, on ignore si la MPO intervient dans la rupture de plaque ou contribue directement aux lésions tissulaires. Elle favorise l'athérogenèse via la production de molécules pro-athérogènes (dérivés oxydés de l'oxyde nitrique par exemple) et en utilisant comme substrat l'oxyde nitrique qui lui est athéroprotecteur. Nous avons comparé l'expression des cytokines inflammatoires et l'activation leucocytaire induites par un direct stenting chez des patients en angor stable par rapport aux instables. Quinze patients (groupe A) en angor instable furent comparés à 11 patients (groupe B) en angor stable. Tous présentaient une seule lésion sévère cible, traitable par langioplastie et pose simultanée dun stent. Les échantillons sanguins furent prélevés comme décrit dans létude précédente. A l'exception d'un âge moyen supérieur dans le groupe B, tous les paramètres cliniques et biologiques étaient similaires dans les deux groupes. Dans le groupe A, une augmentation du niveau plasmatique de MPO fut observée immédiatement après la pose du stent avec une élévation parallèle de la LCF. Dans le groupe B, nous avons également observé une élévation de MPO et de LCF après l'intervention qui était néanmoins inférieure que dans le groupe A (ANOVA test : p < 0,001 à la fois pour la MPO et la LCF dans les deux groupes). Pour l'élastase, aucune différence significative ne fut observée entre les groupes. Les niveaux plasmatiques d'IL-8 et dIL-12 ne furent pas significativement affectés dans chacun des groupes mais leurs valeurs moyennes étaient supérieures chez les patients stables, bien que restant dans les limites de la normale (< 30pg/ml chez les patients normaux; n = 34). Nous avons également observé une élévation significative de lIL-6, 12 heures après l'intervention dans les 2 groupes. Le pic sérique de ces cytokines survenait néanmoins plus tard par rapport à la libération aiguë de MPO et de LCF. Cette observation souligne l'importante activation des neutrophiles après pose de stent, démontrant que la rupture mécanique d'une plaque d'athérosclérose par un stent, est rapidement suivie d'une libération denzymes spécifiques. Lactivation des polynucléaires neutrophiles est plus intense dans les syndromes coronariens aigus que dans les situations cliniques stables. Donc, parallèlement aux modifications des taux de MPO trans-cardiaque observées dans l'angor instable (reflétant l'inflammation généralisée de l'arbre coronaire), nous rapportons pour la première fois que le stenting coronarien a un effet direct sur lélévation de la MPO.(5) Conclusions : Nos travaux montre que : 1) Langioplastie coronaire est associée à une élévation des paramètres inflammatoires systémiques, limportance de ces manifestations inflammatoires possédant une signification pronostique. 2) Le niveau basal et lincrément secondaire des paramètres inflammatoires sont hautement prédictifs des évènements cardio-vasculaires futurs suggérant que la réactivité individuelle est déterminante. 3) Les neutrophiles par leurs enzymes spécifiques interviennent précocement dans la cascade inflammatoire induite. 4) Lintensité de la réponse est différente en fonction de la présentation clinique (Hyper-réactivité diffuse? Composition de la plaque?). Une meilleure compréhension de la pathogénie de linsuffisance coronarienne devrait permettre une meilleure stratification du risque impliquant une prise en charge thérapeutique maximalisée et le développement de stratégies thérapeutiques alternatives plus efficaces tant en prévention primaire que secondaire. Références : 1. Gach O, Piérard L, Legrand V. Inflammation and atherosclerosis. State of the Art in 2004-2005. Rev Med Liège 2005; 60: 235-241. 2. Gach O, Louis O, Martinez C, Legrand V. Impact of markers of myocardial damage and inflammation after PCI on late outcome. Heart 2002; 87. 3. Gach O, Legrand V, Biessaux Y, Chapelle JP, Vanbelle S, Pierard L. Long term prognostic significance of High-Sensitivity C-Reactive Protein before and after coronary angioplasty in patients with stable angina pectoris. Am J Cardiol, 2007, 99:31-35. 4. Gach O, Biemar C, Nys M , Deby-Dupont G, Chapelle JP, Deby C, Lamy M, Pierard LA, Legrand V. Early release of neutrophil markers of activation after direct stenting in patients with unstable angina. Coron Artery Dis 2005; 16: 59-65. 5. Gach O, Nys M, Deby-Dupont G, Chapelle JP, Lamy M, Piérard LA, Legrand V. Acute neutrophil activation in direct stenting: comparison of stable and unstable angina patients. Int J Cardiol. 2006; 112(1): 59-65.