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Une stratégie de synthèse efficace de différents composés de type azabicyclo[X.Y.0]alkanone fonctionnalisés a été développée. La stratégie synthétique implique la préparation de dipeptides par couplage avec des motifs vinyl-, allyl-, homoallyl- et homohomoallylglycine suivi d’une réaction de fermeture de cycle par métathèse permettant d’obtenir des lactames macrocycliques de 8, 9 et 10 membres, qui subissent une iodolactamisation transannulaire menant à l’obtention de mimes peptidiques bicycliques portant un groupement iode. Des couplages croisés catalysés par des métaux de transition ont été développés pour la synthèse d’acides aminés ω-insaturés énantiomériquement purs à partir de l’iodoanaline. L’étude du mécanisme suggère que l’iodure subit une attaque du coté le moins stériquement encombré de la lactame macrocyclique insaturée pour mener à l’obtention d’un intermédiaire iodonium. La cyclisation se produit ensuite par une route minimisant les interactions diaxiales et la tension allylique. L’iodolactamisation des différentes lactames macrocycliques insaturées a mené à l’obtention regio- et diastéréosélective d’acides aminés 5,5- et 6,6-iodobicycicliques. De plus, une imidate azabicyclo[4.3.1]alkane pontée de type anti-Bredt fut synthétisée à partir d’une lactame macrocyclique insaturé à neuf membres. Les analyses cristallographiques et spectroscopiques des macrocycles à 8, 9 et 10 membres, du composé iodobicyclique 5,5 ainsi que de l’imidate pontée, montrent bien le potentiel de ces dipeptides rigidifiés de servir en tant que mimes des résidus centraux de tours β de type I, II’, II et VI. / An efficient strategy has been developed for the synthesis of different functionalized azabicyclo[X.Y.0]alkanone amino acids. The synthetic sequence features preparation of dipeptides by coupling respectively vinyl-, allyl-, homoallyl- and homohomoallylglycine building blocks, followed by ring closing metathesis to produced 8-, 9-, and 10-member unsaturated macrocyclic lactams, and transannular iodolactamization to make the bicyclic dipeptide surrogates bearing iodine on the lactam ring. Transition metal cross-coupling methods were developed to make enantiomerically pure ω-unsaturated amino acid building blocks from iodoalanine. Mechanistic considerations suggest that attack of iodine from the least hindered face of the unsaturated macrocyclic lactam provides an iodonium intermediate and cyclization occurs by a route that minimizes allylic strain and diaxial interactions. Iodolactamization of the unsaturated macrocyclic lactams gave regio- and diastereoselectively fused 5,5- and 6,6-iodo-bicylic amino acids. Moreover, an anti-Bredt bridgehead imidate azabicyclo[4.3.1]alkane was synthesized from a 9-membered unsaturated macrocyclic lactam precursor. X-ray crystallographic and spectroscopic analyses of the 8-, 9-, and 10-member macrocycles, as well as the 5,5-bicycle and bridgehead imidate demonstrate the potential of these constrained dipeptides to mimic the central residues of ideal type I, II’, II and VI β-turn geometry.

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-08T12:16:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Riston_JoseRoberto_M.pdf: 1975890 bytes, checksum: 83dd322a0b88c53adac5195340f43a5f (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Este trabalho trata de estudos visando à síntese estereosseletiva do alcalóide 275A (18, Figura 1). Esse alcalóide foi isolado por Daly e colaboradores da pele de pequenas rãs venenosas neotropicais da família Dendrobatidae em 1986. Sua estrutura possui um núcleo 1-azabiciclo[5.3.0]decano de grande importância sintética. Para construção desse núcleo utilizamos, principalmente, as reações de a-amidoalquilação e de metátese de olefinas de fechamento de anel (RCM), tendo como reagente inicial a (S) prolina (57) Esquema1 / Abstract: This work consists in studies toward the stereoselective synthesis of alkaloid 275A (18, Figure 1). This alkaloid was isolated by Daly and co-workers from the skin of neotropical poison little frogs of Dendrobatidae family in 1986. His structure has an 1-azabicyclo[5.3.0]decane nucleus of great synthetic importance. To construct this nucleus we used, mainly, a-amidoalkylation reactions and ring close metathesis (RCM), starting with (S) proline (57, Scheme 1) / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Des études antérieures conduites par notre groupe ont permis d’identifier l’α-1-C-nonyl-1,5-didésoxy-1,5-imino-D-xylitol en tant que puissant inhibiteur de la β-glucocérébrosidase – enzyme impliquée dans la maladie de Gaucher. La conformation inhabituelle (chaise inversée) de ce composé nous a incités à étudier plus avant la relation entre conformation et activité biologique des iminosucres. L’objectif de ces travaux de thèse consistait ainsi en la synthèse d’analogues conformationnellement contraints d’iminosucres. Dans un premier temps, trois spiro-iminosucres basés sur un squelette 5-azaspiro[3.4]octane ont été obtenus via une séquence comportant trois étapes clés : formation du cyclobutane par cyclisation radicalaire, introduction de l’azote par C-H amination et formation de la pyrrolidine par métathèse. Dans un second temps, une séquence a été développée pour la synthèse stéréodivergente d’iminosucres bicycliques accolés basés sur un squelette 6-azabicyclo[3.2.0]heptane via l’enchaînement de deux étapes clés : formation de la structure azabicyclique par aldolisation de type Mukaiyama puis oxydation de la cétone résultante en énone. / Previous studies performed by our group led to the identification of α-1-C-nonyl-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-xylitol as a powerful inhibitor of β-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. This compound’s unusual (inverted chair) conformation prompted us to further study the relationship between iminosugars’ conformation and biological activity. The aim of this PhD work was thus the synthesis of conformationally restricted iminosugar analogues. Firstly, three spiro-iminosugars based on a 5-azaspiro[3.4]octane scaffold were synthesized through a sequence including three key steps: cyclobutane formation by way of radical cyclisation, nitrogen introduction by mean of C-H amination and pyrrolidine formation by way ofmetathesis. Secondly, we developed a sequence dedicated to the stereodivergent synthesis of fused bicyclic iminosugars based on a 6-azabicyclo[3.2.0]heptane scaffold through a succession of two key steps: azabicyclic scaffold formation by mean of Mukaiyama aldol reaction followed by ketone to enone oxidation.

Heterocyclic amino acids can serve as tools in structure-activity relationship (SAR) studies. They can also act as peptide secondary structure initiators. Incorporation of heterocyclic amino acid units into peptides can limit flexibility, improve receptor binding affinity, enhance selectivity, and augment potency. Among heterocyclic amino acids, substituted prolines, alpha-amino-delta-lactams, and indolizidine-2-one amino acid derivatives have shown significant utility; however, their syntheses remain challenging. Various unsaturated amino acids have previously been synthesized using copper catalyzed SN2’ reactions of the zincate from beta-iodoalanine derivatives onto allylic halides, such as (Z)-1,4-dichlorobut-2-ene, 3-chloro-2-(chloromethyl)prop-1-ene, and (E)-1,3-dichloroprop-1-ene. Employing the resulting olefins as building block, a variety of substituted heterocyclic amino acids have now been prepared by routes featuring halide displacements and olefin oxidation. For example, 2-N-(Boc)amino-4-(chloromethyl)hexenoate was employed in halide displacements to synthesize 4-vinylproline (4-Vyp), 4-vinylornithine (4-Von) and gamma-vinyl-alpha-amino-delta-lactams. Moreover, unsaturated diamino azelates were employed to synthesize 6-hydroxymethyl and 5- and 7-hydroxy indolizidine-2-one amino acid (I2aa) derivatives by routes featuring olefin oxidation. X-ray studies have demonstrated that 6-hydroxymethyl and 7-hydroxy I2aa residues can mimic the backbone geometry of the central residues of ideal type II’ beta-turns. Replacement of the I2aa residue of a potent prostaglandin-F2α (PGF2alpha) receptor (FP) modulator by the 5-, 6- and 7-substituted counterparts was performed to study the influences of substituents and backbone geometry on inhibitory effects on myometrial contractility in mouse models. A promising gateway for preparing different heterocyclic amino acids has been opened by employing unsaturated amino acid building blocks. In these routes, the olefin has served as a means for adding functional group diversity onto the ring systems. Access to a variety of substituted ring systems has expanded the toolbox for studying peptide structures using substituted heterocyclic amino acids. / Les acides aminés hétérocycliques peuvent servir d'outils dans les études des relations structure-activité (RSA). Ils peuvent également jouer le rôle d'initiateurs de structure secondaire peptidique. L'incorporation d'unités d'acides aminés hétérocycliques dans des peptides peut limiter la flexibilité, améliorer l'affinité de liaison au récepteur, améliorer la sélectivité et augmenter l’activité. Parmi les acides aminés hétérocycliques, les prolines substituées, les alpha-amino-delta-lactames et les dérivés d'acides aminés indolizidine-2-one ont montré une utilité significative. Cependant, leurs synthèses restent difficiles. Divers acides aminés insaturés ont déjà été synthétisés à l'aide de réactions SN2' catalysées par le cuivre de zincate à partir de dérivés de beta-iodoalanine sur des halogénures allyliques, tels que le (Z)-1,4-dichlorobut-2-ène, le 3-chloro-2-(chlorométhyl)prop-1-ène et (E)-1,3-dichloroprop-1-ène. En utilisant les oléfines résultantes comme synthons, une variété d'acides aminés hétérocycliques substitués ont maintenant été préparés via les déplacements d'halogénures et oxydations d’oléfines. Par exemple, le 2-N-(Boc)amino-4-(chlorométhyl)hexénoate a été utilisé dans les déplacements d'halogénures pour synthétiser la 4-vinylproline (4-Vyp), la 4-vinylornithine (4-Von) et le gamma-vinyl-alpha-amino-delta-lactamines. De plus, des azélates de diamines insaturées ont été utilisés pour synthétiser des dérivés d'acides aminés 6-hydroxyméthyle et 5- et 7-hydroxy indolizidine-2-one (I2aa) par des voies comportant une oxydation des oléfines. Des études par rayons X ont démontré que les résidus 6-hydroxyméthyle et 7-hydroxy I2aa peuvent imiter la géométrie du squelette des résidus centraux des tours beta de type II idéal. Le remplacement du résidu I2aa d'un puissant modulateur de la prostaglandine-F2α (récepteur PGF2alpha (FP) par les homologues substitués en position 5, 6 et 7 a été effectué pour étudier les influences des substituants et la géométrie du squelette sur les effets inhibiteurs sur la contractilité myométriale chez modèles de souris. Une passerelle prometteuse pour la préparation de différents acides aminés hétérocycliques a été ouverte en utilisant des acides aminés insaturés comme synthons de départ. Dans ces voies, l'oléfine a servi comme moyen d’élargir la diversité des groupes fonctionnels sur les systèmes cycliques. L'accès à une variété de systèmes cycliques substitués a élargi la boîte à outils pour étudier les structures peptidiques à l'aide d'acides aminés hétérocycliques substitués.

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