Les voies métaboliques de l'acide arachidonique (AA) produisent divers dérivés qui sont impliqués dans le contrôle de la contraction et de la relaxation des muscles lisses.Les métabolites de l'AA sont produits soit par la voie des cyclooxygénases, des lipoxygénases ou celles des cytochromes P450 époxygénase et [oméga]-hydroxylase. À ce jour, aucune étude n'a analysé les effets des eicosanoïdes produits des cytochromes P450 sur le muscle lisse utérin en fin de grossesse. Le but de cette étude est de comparer les effets des différents sous-produits de l'acide arachidonique sur le myomètre gravide humain en situations physiologiques comme dans le cas du travail prématuré. Plus précisément, les objectifs spécifiques étaient de 1) démontrer l'effet des dérivés de l'AA sur l'activité contractile utérine in vitro à partir de tissus utérins de femmes enceintes et 2) d'explorer l'existence d'un équilibre entre les différentes voies métaboliques. Des biopsies utérines ont été réalisées chez des femmes consentantes bénéficiant d'une césarienne élective. Il s'agit d'une étude qui vise à quantifier les effets des eicosanoïdes exogènes sur le myomètre humain en utilisant un modèle in vitro et des mesures de tensions isométriques. Des effets tocolytiques partiels avec environ 40% d'inhibition ont été quantifiés lors de l'ajout des eicosanoïdes suivants: le 8,9-EET, le 14,15-EET et le 20-HETE.Les protéines du myomètre, des membranes foetales et du placenta ont été extraites et analysées par immunobuvardage.Les enzymes de la voie métabolique des EET sont présentes dans les tissus de la sphère utérine. Par la suite, les effets endogènes des EET et du 20-HETE ont été testés de même que ceux des inhibiteurs enzymatiques associés aux différentes voies métaboliques, seuls ou combinés. Par ailleurs, lors de l'utilisation d'inhibiteur, AUDA et DDMS, il a été possible d'observer des effets tocolytiques (20 à 30%) concordant avec un effet produit par les eicosanoïdes endogènes. Dans un second temps, en étudiant la combinaison des inhibiteurs de LOX et de COX favorisant ainsi un éventuel « shunt » métabolique, il a été possible de quantifier un effet tocolytique additif.Les isoformes des lipoxygénases sont présentes dans le tissu de la sphère utérine. Pour conclure, ces résultats innovateurs ont permis de révéler l'importance de la voie des eicosanoïdes dans l'utérus de femmes enceintes à terme.Les enzymes de la voie métabolique de l'acide arachidonique semblent donc être des cibles pharmacologiques intéressantes dans le traitement du travail préterme.

Résumé : Les anomalies de la contractilité utérine induisent des complications majeures. Il a été décrit que les facteurs inflammatoires et hormonaux déterminent la qualité des contractions utérines. FACTEURS INFLAMMATOIRES : Lors de prématurité spontanée, un statut inflammatoire est présent dans 60 % des cas où des médiateurs lipidiques inflammatoires (leucotriènes, prostaglandines) jouent un rôle majeur. Cette étude évalue l’effet du Montélukast, un antagoniste des récepteurs aux cys-leucotriènes, sur l’activité myométriale humaine in vitro. L’effet du Montélukast anténatal a été quantifié en condition inflammatoire sur l’activité contractile in vitro et sur la prolongation de la grossesse. Deux modèles sont utilisés. Le premier modèle est basé sur le prélèvement de biopsies utérines humaines, lors de césariennes. Le deuxième modèle est basé sur l’induction d’inflammation chez des rates gestantes suivie par des prélèvements utérins. En condition basale, les résultats montrent que le Montélukast a un effet tocolytique significatif sur l’activité contractile in vitro humaine et que son effet est additif à celui de la Nifédipine, le tocolytique de référence. Par ailleurs, l’effet du Montélukast est maximal en condition de prématurité spontanée. Lors de l'ajout d'agent pharmacologique bien caractérisé in vitro dans le modèle inflammatoire, la réactivité contractile à l'ocytocine des biopsies utérines des rates traitées au Montélukast est abolie alors que la sensibilité à la niféfipine était augmentée. Finalement, 3 des 9 rates traitées au Montélukast présentaient une prolongation anormale de la gestation. FACTEURS HORMONAUX : Lors d’une observation fortuite, une modification du patron de contractions utérines a été observée in vitro chez des femmes enceintes présentant une hypothyroïdie et traitées à la T[indice inférieur 4]. Des anomalies de contractilité peuvent conduire à des césariennes avec les risques chirurgicaux associés. Cette partie évalue si cette modification de la contractilité utérine est causée par l’hypothyroïdie sous-jacente ou l’administration de T[indice inférieur 4]. Par des biopsies utérines de rates, nous avons démontré que l’hypothyroïdie réduit la durée et augmente significativement la fréquence des contractions tandis qu’à forte dose de T[indice inférieur 4], une augmentation de la durée et une fréquence diminuée sont quantifiées. Ces résultats miment le patron anormal de contractions observé chez les femmes enceintes traitées à la T[indice inférieur 4]. Nos données suggèrent donc que la modification de la réactivité myométriale est due au traitement à la T[indice inférieur 4]. Cette approche originale montre que ces deux facteurs influencent la contractilité utérine et que des prises en charge plus personnalisées et mieux adaptées permettront de revenir à une contractilité utérine physiologique. / Abstract : Abnormalities of uterine contractility result in major complications. It has been described that inflammatory and hormonal factors determine the quality of uterine contractions. INFLAMMATION FACTORS: In spontaneous prematurity, inflammatory status is present in 60 % of preterm birth cases, where inflammatory lipid mediators (leukotrienes, prostaglandins) play a key role. This section aims to evaluate the effect of montelukast, a cysteinyl-leucotrienes receptor antagonist, on in vitro human myometrial activity. Then, the effect of antenatal montelukast on contractile activity will be quantified under an inflammatory condition in vitro and on the prolongation of the pregnancy. Two models have been used. The first model is based on human uterine biopsies recovered from c-sections. The second model is based on the induction of inflammation in pregnant rats, in which hysterectomies were performed. In the basal condition, montelukast has a tocolytic effect in vitro on human uterine contractile activity and its effect is additive to the effect of nifedipine, the reference tocolytic. Moreover, the effect of montelukast is maximal under spontaneous preterm birth. When adding in vitro pharmacological agent s well characterized to pregnant rats from the inflammatory model, uterine reactivity to oxytocin is abolished after antenatal montelukast treatment while the uterine sensitivity to nifedipine was increased. Finally, three of the nine rats treated with montelukast had an abnormal delay of gestation. HORMONAL FACTORS: After a fortuitous observation, an abnormal pattern of uterine contraction was observed in pregnant women with hypothyroidism and treated with T[subscript 4]. Contractile abnormalities can lead to c-sections with associated surgical risks. This section assesses whether this change in uterine contractility is caused by an underlying hypothyroid condition or the administration of T[subscript 4]. In uterine biopsies from a female rat hypothyroid model, we have demonstrated that hypothyroidism significantly shortens and increases the contractions, while with high doses of T[subscript 4] an increased duration and a decreased frequency were quantified. These results mimic the abnormal pattern of contractions observed in pregnant women treated with T[subscript 4]. Thus, our data suggest that this change in myomterial reactivity is due to T[subscript 4] treatment. This original approach shows that these two factors influence uterine contractility and that appropriate management will allow their uterine contractile activity to return to physiological values.

La naissance avant terme constitue un important problème de santé périnatale partout dans le monde. Chaque année près de 15 millions de bébés naissent prématurément. Notre laboratoire s’intéresse depuis une décennie à la conception et le développement de nouvelles classes thérapeutiques (appelés agents tocolytiques) capables d’inhiber les contractions utérines et prolonger le temps de gestation. Due à son implication directe dans le déclanchement des contractions utérines, la prostaglandine F2α (FP) est devenue notre cible de choix. Le PDC 113.824 et aza-glycinyl-proline sont apparus comme des inhibiteurs allostériques puissants du récepteur de la prostaglandine F2α, capables de prolonger la durée de gestation chez les souris. Le travail réalisé au cours de ce mémoire a pour objectif d’étudier le tour β nécessaire pour la reconnaissance sur le récepteur de la prostaglandine F2α. Dans la conception de mime peptidique sélectif efficace et puissant, le repliement β est un élément structural essentiel pour le maintien ou l’amélioration de l’activité du mime peptidique. Les études conformationelles du PDC113.824 et l’aza-glycinyl-proline montrent que les squelettes centraux de ces mimes peptidiques pourraient adopter essentiellement un tour β de type I ou II`, ce qui suggère l’implication des deux types de tours dans l’activité biologique. La synthèse de mimes peptidiques adoptant le tour β de type I et II` est devenue une stratégie logique dans la recherche de nouveaux agents tocolytiques. Au cours de ces études quatre analogues du PDC113.824 ont été synthétisés, un azabicyclo[5.3.0]alkanone et un dipeptide macrocyclique (mimes du tours β de type I) pour étudier l’implication du tour β type I. Par la suite la synthèse de glycinyl-proline et le D-alaninyl-proline (des mimes du tour β du type II`) a été réalisée afin de valider l’implication du tour β type II` dans la reconnaissance sur le récepteur. Nous avons utilisé une stratégie de synthèse efficace pour obtenir les deux analogues (azabicyclo [5.3.0]alkanone et dipeptides macrocycles) à partir d’un intermédiaire commun, en procédant par une cyclisation transannulaire diastéréosélective du tétra-peptide. / Preterm birth is a major perinatal health problem. Worldwide each year, more than one baby on ten is born premature, accounting for approximately 15 million babies per year. Pursuing molecules that can delay labour, so called tocolytics, we have targeted the prostaglandin F2α receptor (FP), because of its intimate involvement with the stimulation of uterine contractions leading to birth and preterm birth. Our laboratory has previously demonstrated that PDC-113.824 and azapeptide can modulate FP function by an allosteric mechanism featuring biased signalling, and can delay labour in a mouse model. The objective of the present work is to study the active turn geometry responsible for the modulatory effects of our lead tocolytic agents on the prostaglandin F2α receptor. Crystal structure and computational analyses of indolizidin-2-one amino acid and aza-glycinyl-proline components have shown them to adopt geometry that mimic ideal type I and II’ β-turns suggesting the potential involvement of such turns in the biological activity. To study the relevance of a type I β-turn on activity, we have prepared analogs possessing macrocyclic and pyrroloazepinone dipeptide mimics, because of their reported propensities to mimic type I β-turns. The syntheses of analogs possessing glycinyl-proline and D-alaninyl-proline were conducted to validate the involvement of a type II` β-turn in receptor recognition. In addition, we reported an efficient strategy for preparing the macrocyclic and pyrroloazepinone dipeptide mimics from a common intermediate using a diastereoselective transannular cyclization on a tetrapeptide precursor.

Les accouchements prématurés constituent un problème médical majeur en constante augmentation et ce, malgré tous les efforts mis en œuvre afin de contrer le déclenchement des contractions avant terme. Cette thèse relate du ''design'' rationnel d'un nouvel agent thérapeutique (i.e., tocolytique) qui serait capable de 1) arrêter les contractions, et 2) prolonger la gestation. Pour ce faire, une nouvelle cible, la prostaglandine F2α et son récepteur ont été sélectionnés et le peptidomimétisme a été choisi afin de résoudre cette problématique. L'introduction contient un historique rapide de la conception à la synthèse (''drug design'') du peptide parent, le PDC113, premier peptide a avoir démontré des aptitudes tocolytiques suffisantes pour faire du peptidomimétisme. La deuxième partie de l'introduction présente les concepts du peptidomimétisme appliqués au PDC113 qui ont permis d'accéder au PDC113.824, inhibiteur allostérique du récepteur de la prostaglandine F2α, et explique comment ce mime nous a permis d'élucider les mécanismes de signalisation intracellulaire impliqués dans la contraction musculaire lisse. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l'étude structure-activité de mimes de repliement de tour β au sein du mime peptidique original (PDC113.824) dans lequel nous avons remplacé l'azabicycloalkane central (l'indolizidin-2-one) par une série d'autres azabicycloalcanes connus et des acides aza-aminés dont nous avons élaboré la synthèse. Dans un premier temps, une nouvelle stratégie de synthèse en solution de l'aza-glycyl-proline à partir de la diphényle hydrazone et du chloroformate de p-nitrophényle a été réalisée. Cette stratégie a permis d'éliminer les réactions secondaires de cyclisation intramoléculaires communément obtenues lors de l'introduction d'acides aza-aminés avec les protections traditionnelles de type carbamate en présence de phosgène, mais aussi de faciliter l'accès en une étape à des dérivés peptidiques du type aza-glycyle. L'élongation de l'aza-glycyl-proline en solution nous a permis d'accéder à un nouveau mime tetrapeptidique du Smac, un activateur potentiel de l'apoptose au sein de cellules cancéreuses. Par la suite, nous avons développé une stratégie de diversification sélective de l'azote α du résidu azaglycine en utilisant différents types d'halogénures d'alkyle en présence de tert-butoxyde de potassium. Afin de valider le protocole d'alkylation de l'aza-dipeptide, différents halogénures d'alkyle ont été testés. Nous avons également démontré l'utilité des aza-dipeptides résultants en tant que ''building block'' afin d'accéder à une variété d'azapeptides. En effet, l'aza-dipeptide a été déprotégée sélectivement soit en N-terminal soit en C-terminal, respectivement. D'autre part, la libération de l'amine de l'ester méthylique de l'aza-alkylglycyl-proline a conduit à une catégorie de composés à potentiel thérapeutique, les azadicétopipérazines (aza-DKP) par cyclisation intramoléculaire. Enfin, notre intérêt quant au développement d'un nouvel agent tocolytique nous a amené à développer une nouvelle voie de synthèse en solution du PDC113.824 permettant ainsi d'élucider les voies de signalisation intracellulaires du récepteur de la prostaglandine F2α. Afin de valider l'importance de la stéréochimie et d'étudier la relation structure/ activité du mime, nous avons remplacé l'indolizidin-2-one (I2aa) centrale du PDC113.824 par une série d'autres azabicycloalcanes et azadipeptides. Les azabicycloalcanes D-I2aa, quinolizidinone, et indolizidin-9-one ont été synthétisés et incorporés au sein du dit peptide ne donnant aucune activité ni in vitro ni ex vivo, validant ainsi l'importance du tour β de type II' pour le maintien de l'activité biologique du PDC113.824. Finalement, l'insertion d'une série de dérivés aza(alkyl)glycyl-prolyles a mené à de nouveaux inhibiteurs allostériques du récepteur de la PGF2α, l'un contenant l'azaglycine et l'autre, l'azaphénylalanine. Cette thèse a ainsi contribué, grâce à la conception et l'application de nouvelles méthodes de synthèse d'aza-peptides, au développement de nouveaux composés à potentiel thérapeutique afin d'inhiber le travail prématuré. / Premature birth is a steadily increasing major medical problem, in spite of efforts made to counter the onset of preterm contractions. This thesis describes the rational design of a new therapeutic agent (i.e., tocolytic) capable of 1) stopping uterine contractions, and 2) prolonging gestation. The prostaglandin F2α receptor was explored for tocolytic development and a peptidomimetic approach was developed to produce modulators of this novel target. A brief discussion introduces the impact of preterm birth and history on the design and synthesis of a peptide lead, PDC113, to address this unmet medical need. Subsequently, the peptidomimetic approach is described for converting PDC113 to the small molecule PDC113.824, which was shown to be an allosteric modulator of prostaglandin F2α receptor, which mediates intracellular signalling pathways involved in uterine contraction. This thesis presents the design, synthesis and structure-activity relationship study of the peptide mimic PDC113.824, in which we have replaced the central β-turn mimic moiety, the indolizidin-2-one amino acid, by a series of other previously reported azabicycloalcane turn mimics and novel aza-amino acids. To accomplish the latter, new solution-phase methods for synthesizing aza-glycyl-proline analogs were developed starting from diphenyl hydrazone and p-nitrophenyl chloroformate. This strategy has surmounted side reactions such as the intramolecular cyclization commonly obtained with traditional coupling reactions employing alkyl-carbazates and phosgene, facilitating access to aza-glycyl-proline derivatives by a one step reaction. The modification of the aza-glycyl-proline using conventional strategies led to a new Smac mimic (a proapoptotic molecule), with potential as a tetrapeptide activator of apoptosis in cancer cells. Subsequently, we focused on the diversification of the aza-glycine residue by selective alkylation using different alkyl halides in the presence of potassium tert-butoxide. To validate the alkylation protocol, various alkyl groups were employed, and the usefulness of the resulting aza-dipeptides as ''building blocks'' was examined. Conditions were developed for selectively unmasking the protecting groups at the N- and C-terminal of the aza-dipeptide. In addition, removal of the amine protection of aza-alkylglycyl-proline methyl ester gave access to a class of compounds with therapeutic potential, the aza-diketopiperazines (aza-DKP), by intramolecular cyclization. Finally, our interest in developing a new tocolytic agent led us to develop a new solution-phase synthetic route to PDC113.824 for elucidating the intracellular signalling pathways of prostaglandin F2α receptor. To explore the importance of stereochemistry and to study the relationship between structure and activity, we replaced the central indolizidin-2-one (I2aa) of PDC113.824 by a series of others azabicycloalcanes and aza-dipeptides. The D-I2aa, quinazolidinone and indolizidin-9-one analogs were synthesized and incorporated into the mimic; however, none exhibited activity neither in vitro nor ex vivo, thus indicating the importance of a type II' β-turn for maintaining biological activity of PDC113.824. Finally, the synthesis of a series of aza(alkyl)glycyl-prolyl analogs led to new allosteric modulators of the PGF2α receptor, one containing aza-glycine and another aza-phenylalanine. This results reported in this thesis have contributed to the development of novel agents with promise for inhibiting preterm labor by the conception and application of new methods for making aza-peptides.

No description available.

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Les accouchements prématurés constituent un problème médical majeur en constante augmentation et ce, malgré tous les efforts mis en œuvre afin de contrer le déclenchement des contractions avant terme. Cette thèse relate du ''design'' rationnel d'un nouvel agent thérapeutique (i.e., tocolytique) qui serait capable de 1) arrêter les contractions, et 2) prolonger la gestation. Pour ce faire, une nouvelle cible, la prostaglandine F2α et son récepteur ont été sélectionnés et le peptidomimétisme a été choisi afin de résoudre cette problématique. L'introduction contient un historique rapide de la conception à la synthèse (''drug design'') du peptide parent, le PDC113, premier peptide a avoir démontré des aptitudes tocolytiques suffisantes pour faire du peptidomimétisme. La deuxième partie de l'introduction présente les concepts du peptidomimétisme appliqués au PDC113 qui ont permis d'accéder au PDC113.824, inhibiteur allostérique du récepteur de la prostaglandine F2α, et explique comment ce mime nous a permis d'élucider les mécanismes de signalisation intracellulaire impliqués dans la contraction musculaire lisse. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l'étude structure-activité de mimes de repliement de tour β au sein du mime peptidique original (PDC113.824) dans lequel nous avons remplacé l'azabicycloalkane central (l'indolizidin-2-one) par une série d'autres azabicycloalcanes connus et des acides aza-aminés dont nous avons élaboré la synthèse. Dans un premier temps, une nouvelle stratégie de synthèse en solution de l'aza-glycyl-proline à partir de la diphényle hydrazone et du chloroformate de p-nitrophényle a été réalisée. Cette stratégie a permis d'éliminer les réactions secondaires de cyclisation intramoléculaires communément obtenues lors de l'introduction d'acides aza-aminés avec les protections traditionnelles de type carbamate en présence de phosgène, mais aussi de faciliter l'accès en une étape à des dérivés peptidiques du type aza-glycyle. L'élongation de l'aza-glycyl-proline en solution nous a permis d'accéder à un nouveau mime tetrapeptidique du Smac, un activateur potentiel de l'apoptose au sein de cellules cancéreuses. Par la suite, nous avons développé une stratégie de diversification sélective de l'azote α du résidu azaglycine en utilisant différents types d'halogénures d'alkyle en présence de tert-butoxyde de potassium. Afin de valider le protocole d'alkylation de l'aza-dipeptide, différents halogénures d'alkyle ont été testés. Nous avons également démontré l'utilité des aza-dipeptides résultants en tant que ''building block'' afin d'accéder à une variété d'azapeptides. En effet, l'aza-dipeptide a été déprotégée sélectivement soit en N-terminal soit en C-terminal, respectivement. D'autre part, la libération de l'amine de l'ester méthylique de l'aza-alkylglycyl-proline a conduit à une catégorie de composés à potentiel thérapeutique, les azadicétopipérazines (aza-DKP) par cyclisation intramoléculaire. Enfin, notre intérêt quant au développement d'un nouvel agent tocolytique nous a amené à développer une nouvelle voie de synthèse en solution du PDC113.824 permettant ainsi d'élucider les voies de signalisation intracellulaires du récepteur de la prostaglandine F2α. Afin de valider l'importance de la stéréochimie et d'étudier la relation structure/ activité du mime, nous avons remplacé l'indolizidin-2-one (I2aa) centrale du PDC113.824 par une série d'autres azabicycloalcanes et azadipeptides. Les azabicycloalcanes D-I2aa, quinolizidinone, et indolizidin-9-one ont été synthétisés et incorporés au sein du dit peptide ne donnant aucune activité ni in vitro ni ex vivo, validant ainsi l'importance du tour β de type II' pour le maintien de l'activité biologique du PDC113.824. Finalement, l'insertion d'une série de dérivés aza(alkyl)glycyl-prolyles a mené à de nouveaux inhibiteurs allostériques du récepteur de la PGF2α, l'un contenant l'azaglycine et l'autre, l'azaphénylalanine. Cette thèse a ainsi contribué, grâce à la conception et l'application de nouvelles méthodes de synthèse d'aza-peptides, au développement de nouveaux composés à potentiel thérapeutique afin d'inhiber le travail prématuré. / Premature birth is a steadily increasing major medical problem, in spite of efforts made to counter the onset of preterm contractions. This thesis describes the rational design of a new therapeutic agent (i.e., tocolytic) capable of 1) stopping uterine contractions, and 2) prolonging gestation. The prostaglandin F2α receptor was explored for tocolytic development and a peptidomimetic approach was developed to produce modulators of this novel target. A brief discussion introduces the impact of preterm birth and history on the design and synthesis of a peptide lead, PDC113, to address this unmet medical need. Subsequently, the peptidomimetic approach is described for converting PDC113 to the small molecule PDC113.824, which was shown to be an allosteric modulator of prostaglandin F2α receptor, which mediates intracellular signalling pathways involved in uterine contraction. This thesis presents the design, synthesis and structure-activity relationship study of the peptide mimic PDC113.824, in which we have replaced the central β-turn mimic moiety, the indolizidin-2-one amino acid, by a series of other previously reported azabicycloalcane turn mimics and novel aza-amino acids. To accomplish the latter, new solution-phase methods for synthesizing aza-glycyl-proline analogs were developed starting from diphenyl hydrazone and p-nitrophenyl chloroformate. This strategy has surmounted side reactions such as the intramolecular cyclization commonly obtained with traditional coupling reactions employing alkyl-carbazates and phosgene, facilitating access to aza-glycyl-proline derivatives by a one step reaction. The modification of the aza-glycyl-proline using conventional strategies led to a new Smac mimic (a proapoptotic molecule), with potential as a tetrapeptide activator of apoptosis in cancer cells. Subsequently, we focused on the diversification of the aza-glycine residue by selective alkylation using different alkyl halides in the presence of potassium tert-butoxide. To validate the alkylation protocol, various alkyl groups were employed, and the usefulness of the resulting aza-dipeptides as ''building blocks'' was examined. Conditions were developed for selectively unmasking the protecting groups at the N- and C-terminal of the aza-dipeptide. In addition, removal of the amine protection of aza-alkylglycyl-proline methyl ester gave access to a class of compounds with therapeutic potential, the aza-diketopiperazines (aza-DKP), by intramolecular cyclization. Finally, our interest in developing a new tocolytic agent led us to develop a new solution-phase synthetic route to PDC113.824 for elucidating the intracellular signalling pathways of prostaglandin F2α receptor. To explore the importance of stereochemistry and to study the relationship between structure and activity, we replaced the central indolizidin-2-one (I2aa) of PDC113.824 by a series of others azabicycloalcanes and aza-dipeptides. The D-I2aa, quinazolidinone and indolizidin-9-one analogs were synthesized and incorporated into the mimic; however, none exhibited activity neither in vitro nor ex vivo, thus indicating the importance of a type II' β-turn for maintaining biological activity of PDC113.824. Finally, the synthesis of a series of aza(alkyl)glycyl-prolyl analogs led to new allosteric modulators of the PGF2α receptor, one containing aza-glycine and another aza-phenylalanine. This results reported in this thesis have contributed to the development of novel agents with promise for inhibiting preterm labor by the conception and application of new methods for making aza-peptides.