Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. / Nous avons réalisé une étude rétrospective de 60 femmes enceintes ayant un antécédent de césarienne basse transverse. Entre la 35e et la 39e semaine de grossesse, deux observateurs (A et B), à l’insu des données cliniques, ont mesuré de manière indépendante l’épaisseur du segment inférieur de l’utérus par échographie transvaginale. Un examen direct à l’aide de l’échographie 2D a été réalisé par l’observateur A. Des vidéos échographiques et des images 3D du segment inférieur ont été enregistrées par un observateur et analysées ultérieurement, au moins deux mois plus tard, par chacun des observateurs en ordre aléatoire et de manière indépendante. Au moins deux semaines plus tard, l’observateur B a répété l’ensemble des examens des images 3D et des vidéos. La reproductibilité intra et interobservateurs ainsi que la reproductibilité interméthodes ont été évaluées à l’aide de médianes de différences absolues, de limites d’accord non paramétriques, de coefficients de corrélation intraclasse et de coefficients kappa. Les mesures du segment inférieur de l’utérus à l’aide de l’échographie 3D ou de vidéos échographiques 2D ont présenté une excellente reproductibilité. Les deux techniques offrent aussi une bonne reproductibilité de la mesure réalisée par échographie 2D transvaginale en direct, particulièrement lorsque le segment inférieur est mince (moins de 3 mm). / A prospective study of 60 pregnant women with previous, low-transverse cesarean was performed between 35 and 39 weeks of gestation. Two observers (Rater A and Rater B), blinded to the clinical data, independently measured full lower uterine segment (LUS) thickness using transvaginal sonography. A full live examination of the LUS using two-dimensional (2D) ultrasound was conducted by Rater A. Ultrasound videos and 3D volume datasets of the LUS were captured by one rater and analyzed ulteriorly, more than 2 months later, by both observers independently in random order. Rater B repeated all examinations of 3D datasets and videos at least two weeks later. Intra- and interobserver and intermethod reliabilities were evaluated by median absolute differences, non-parametric limits of agreement, intraclass correlation coefficients (ICC) and kappa coefficients. Full LUS thickness measured with 3D transvaginal ultrasound datasets or transvaginal sonographic videos has excellent intra- and interobserver reliability. Both methods have also a good reproducibility with live 2D ultrasound examinations, especially when full lower uterine segment is thin (below 3 mm).

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / Contexte: La césarienne est une procédure chirurgicale qui survient dans plus du quart des accouchements en Amérique du Nord. Les techniques chirurgicales de fermeture de l’utérus lors de la césarienne sont variées, influencent la cicatrisation et le risque de complications chez la femme à court et long terme. Il a été suggéré que la fermeture en un plan barré augmentait le risque de rupture de l’utérus et de défaut de cicatrisation de l’utérus. Cependant, en l’absence d’un haut niveau d’évidence, cette technique est toujours pratiquée au Canada et en Amérique du Nord. Objectif: Comparer l’impact des différentes techniques de fermeture de l’utérus lors de la césarienne sur les complications maternelles à court et long terme. Méthode : Trois revues systématiques et méta-analyses d’études observationnelles ou d’essais randomisés contrôlés (ECR) ont été réalisées. La prévalence des défauts de cicatrisation et les issues à court et long terme ont été comparées entre les techniques de fermeture de l’utérus. Par la suite, un essai randomisé contrôlé a évalué trois techniques de fermeture de l’utérus : un plan barré, deux plans barrés et deux plans non barrés excluant la déciduale, chez 81 femmes avec une césarienne primaire élective à ≥ 38 semaines de grossesse. L’épaisseur du myomètre résiduel a été mesurée six mois après la césarienne à l’aide d’une échographie transvaginale et comparée par un test t de Student. Résultats : Les résultats des revues systématiques et méta-analyses ont montré que 37% à 59% des femmes présentaient un défaut de cicatrisation de l’utérus après leur césarienne. Concernant les complications à court terme, les types de fermeture de l’utérus étudiés sont comparables, à l’exception de la fermeture en un plan barré qui est associée à un temps opératoire plus court que celle en deux plans (-6.1 minutes, 95% intervalle de confiance (IC) -8.7 à -3.4, p< 0.001). Les fermetures de l’utérus en un plan barré sont associées à plus de risque de rupture utérine qu’une fermeture en deux plans barrés (rapport de cote 4.96; IC 95%: 2.58–9.52, P< 0.001). L’ECR a également démontré que la fermeture de l’utérus en un plan barré était associée à une épaisseur du myomètre résiduel plus mince que la fermeture en deux plans non barrés excluant la déciduale (3.8 ± 1.6 mm vs 6.1 ± 2.2 mm; p< 0.001). Finalement, aucune différence significative n’a été détectée concernant la fréquence des points d’hémostases entre les techniques (p=1.000). Conclusion : Lors d’une césarienne élective primaire à terme, une fermeture en deux plans non barrés est associée à un myomètre plus épais qu’une fermeture en un plan barré, sans augmenter le recours à des points d’hémostase. De plus, il est suggéré que la fermeture en deux plans réduirait le risque de rupture utérine lors d’une prochaine grossesse. Finalement, la fermeture chez les femmes en travail doit être plus étudiée. / Context: Caesarean is a frequent procedure, affecting more than one pregnancy out of four in North America. Methods of uterine closure at caesarean are numerous and they influence the healing process as well as the risk of uterine rupture. It has been suggested that a locked single layer closure increases the risk of uterine rupture and uterine scar defect; however, this technique is still used and recommended in North America. Objective: The goal of this thesis is to compare the impact of uterine technique closures during caesarean on short and long terms outcomes. Method: Three systematic reviews and meta-analyses of observational and randomized controlled trials (RCT) were performed. Prevalence of uterine scar defects was measured, short and long-term outcomes were compared between techniques. Finally, a RCT was performed, comparing three techniques of uterine closure: a locked single layer, a locked double layer, and an unlocked double layer excluding the decidua, in 81 women with primary elective cesarean at ≥ 38 weeks of gestation. Residual myometrial thickness (RMT) was measured six months after the cesarean with transvaginal ultrasound and compared with a Student t-test. Results: The systematic reviews and meta-analyses demonstrated that 37% to 59% of women will have a uterine scar defect after a cesarean. At short term, all techniques were comparable, except for a shorter operative time with single layer compared to double layer closure (-6.1 minutes, 95% confidence intervals (CI) -8.7 to -3.4, p< 0.001). Locked single layer closure of the uterus was associated with greater risk of uterine rupture than double layer closure (Odd Ratio: 4.96; 95% CI 2.58–9.52, P< 0.001). The RCT demonstrated that a locked single closure of the uterus is associated with thinner RMT than an unlocked double layer closure excluding the decidua (3.8 ± 1.6 mm vs 6.1 ± 2.2 mm; p< 0.001). Finally, there was no statistical difference in the frequency of hemostasis sutures. Conclusion: In women undergoing elective primary cesarean, an unlocked double layer closure is associated with thicker myometrium compared to a locked single layer closure, without influencing the need for hemostasis sutures. Moreover, it is suggested that a double layer closure reduces the risk of uterine rupture without during next pregnancy. Finally, more studies are needed to recommend a specific technique of uterine closure for cesarean performed in women in labor.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2009-2010 / OBJECTIF: La rupture utérine lors de l'accouchement constitue l'une des pires urgences obstétricales. Récemment, des études comportant de faibles tailles d'échantillon ont suggéré que la fermeture de l'utérus lors d'une première césarienne pouvait influencer le risque de rupture utérine lors d'un accouchement subséquent. Notre objectif est d'évaluer l'impact d'une fermeture en un plan comparativement à une fermeture en deux plans sur le risque de rupture utérine. MÉTHODOLOGIE: Une étude cas-témoins multicentrique a été réalisée parmi des femmes qui ont eu un essai de travail après une seule césarienne transversale basse antérieure. Nous avons évalué les facteurs associés aux cas de rupture utérine complète incluant: le type de fermeture, le matériel de suture, la raison de la césarienne antérieure, le diabète, un accouchement vaginal antérieur, le déclenchement du travail, la maturation cervicale, l'utilisation de prostaglandine, l'âge et le poids maternel, le poids à la naissance, l'âge gestationnel et l'intervalle entre les grossesses. Pour chacun des cas, trois femmes du même centre hospitalier ayant eu un essai de travail sans rupture utérine ont été sélectionnées Les cas de rupture utérine avec une issue néonatale défavorable (pH<7.0 et/ou Apgar à 5 min <4) ont été analysés séparément dans un deuxième temps. Une régression logistique multivariée incluant les facteurs significatifs dans les analyses uni variées a été complétée. Les résultats ont été rapportés sous forme de ratio de cotes nonajustés et ajustés pour les variables confondantes avec un intervalle de confiance de 95%. RÉSUL TATS: Quatre-vingt-seize cas de ruptures utérines incluant 28 cas avec des issues néonatales défavorables et 288 témoins ont été inclus. Dans les analyses univariées, la fermeture en un plan, un intervalle entre les grossesses <24 mois, un déclenchement du travail avec un col non favorable, l'utilisation d'oxytocine et un poids à la naissance ~ 3500 grammes ont été associés à un risque accru de rupture utérine, contrairement à l'accouchement vaginal antérieur qui avait un effet protecteur. Après ajustement pour les variables confondantes, seule la fermeture en un plan (RC : 2.22,95 % IC: 1.23-4.01) et un . poids à la naissance ~ 3500 grammes (RC: 2.0~, 95 % IC: 1.22-3.30) sont demeurés associés à un risque accru de rupture utérine, alors que l'accouchement vaginal antérieur conservait son effet protecteur (RC : 0.49, 95 % IC: 0.25-0.95). Le seul facteur significatif associé à la rupture utérine avec issue néonatale défavorable était la fermeture en un seul plan (RC : 2.92, 95% IC 1.02-8.33). CONCLUSION: La fermeture en un plan est associée à un risque accru de rupture utérine comparativement à la fermeture en deux plans. La fermeture en un plan devrait donc être évitée chez les femmes qui envisagent un accouchement vaginal après une césarienne lors d'une future grossesse.

La fin du traitement actif et le début de la phase de survie correspondent à une période de transition qui présente de nombreux défis pour la personne survivante au cancer, les soignants et le système de santé. La phase de survie au cancer est une phase distincte mais négligée du continuum de soins. Pour faciliter la transition de la fin du traitement actif vers la survie et optimiser la coordination des soins de suivi, la mise en place d’un plan de soins de suivi (PSS) est proposée. Le but de cette recherche est de développer, de mettre en place et d’évaluer si un plan de soins de suivi (PSS) permet de répondre aux besoins globaux, de diminuer la détresse émotionnelle et de favoriser les comportements d’autogestion de santé de femmes atteintes du cancer de l’endomètre (FACE) lors de la transition de la fin du traitement actif vers la survie au cancer. Elle comprend deux phases distinctes. La première phase visait d’abord le développement d’un plan de soins de suivi (PSS) pour des femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants. La sélection du contenu du PSS a été faite à partir de la recension des écrits et des données recueillies lors d’entrevues individuelles avec 19 FACE, 24 professionnels de la santé travaillant avec cette clientèle et quatre gestionnaires de proximité en oncologie. Cette première phase avait également pour but la validation du contenu du PSS auprès de dix professionnels de la santé impliqués dans l’étude. La seconde phase consistait à évaluer la faisabilité, l’acceptabilité du PSS et à en pré-tester l’utilité à répondre aux besoins globaux, à diminuer la détresse émotionnelle (peur de la récidive) et à favoriser l’autogestion de santé auprès d’un groupe de 18 femmes atteintes du cancer de l’endomètre avec traitements adjuvants à la fin du traitement actif vers la survie. Sur le plan de la faisabilité, les résultats suggèrent que la mise en place du PSS comporte des défis en termes de temps, de ressources et de coordination pour l’infirmière pivot en oncologie (IPO). Concernant l’acceptabilité du PSS, les FACE le perçoivent comme un outil d’information utile qui favorise la communication avec le médecin de famille ou d’autres professionnels de la santé. Les IPO soutiennent sa valeur ajoutée à la fin du traitement et soulignent que la discussion du contenu du PSS fait ressortir des éléments de surveillance et de suivi essentiels à prendre en compte pour la phase de survie et permet de mettre l’emphase sur l’autogestion de sa santé. Pour les médecins de famille, le PSS est un outil d’information pour les survivantes qui favorise la réassurance, la communication et la continuité des soins entre professionnels de la santé. Enfin, pour ce qui est de l’utilité du PSS à répondre aux besoins globaux, les résultats suggèrent que l’ensemble des besoins sont plus satisfaits trois mois après la fin des traitements pour le groupe ayant reçu un PSS. Bien que la peur de récidive du cancer (PRC) s’améliore au suivi de trois mois pour le groupe exposé au PSS, 55% des FACE conservent un score cliniquement significatif de 13 à la sous-échelle de sévérité de peur de récidive à la fin du traitement et 42% au suivi de trois mois. Les comportements d’autogestion de santé s’améliorent entre la fin du traitement et le suivi de trois mois pour le groupe exposé un PSS. Considérant ces résultats, la démarche soutient la pertinence de mettre en place un PSS à la fin du traitement actif pour les FACE pour répondre à des besoins d’information, favoriser la communication et la continuité des soins avec les professionnels de la santé et les comportements d’autogestion de santé dans la phase de survie. Cependant, des contraintes de temps, de ressources et de coordination doivent être prises en compte pour sa mise en place dans le milieu clinique. Mots-clés : Transition, fin du traitement actif, besoins, survie au cancer, plan de soins de suivi. / The end of active treatment and the beginning of survivorship correspond to a period of transition which presents many challenges for cancer survivors, caregivers and the health care system. The cancer survivorship phase (that follows primary treatment) is a distinct phase but overlooked in the continuum of care. To facilitate the transition from the end of active treatment to survivorship and optimize the coordination of follow-up care, the implementation of a survivorship care plan is proposed. The purpose of this research is to develop, implement and evaluate whether a survivorship care plan (SCP) meets global needs, reduce emotional distress (fear of cancer recurrence) and promote the empowerment of women with endometrial cancer during the transition from the end of active treatment to survivorship. The research consists of two distinct phases. The first phase was to develop a survivorship care plan (SCP) for women with endometrial cancer and adjuvant treatments. The content of the SCP was selected from the literature review and data collected during interviews with 19 women with endometrial cancer, 24 health professionals working with this population and four managers dedicated to oncology. This first phase included the validation of the SCP by ten health professionals involved in the study. The second phase was to evaluate the feasibility, the acceptability of the SCP and pre-test its use to meet global needs, reduce emotional distress (fear of recurrence) and promote empowerment for 18 women with endometrial cancer and adjuvant treatments at the end of the active treatment towards survivorship. In terms of feasibility, the results suggest that the implementation of the SCP has challenges in terms of time, resources and coordination for the oncology nurse navigators. Regarding the acceptability of the SCP, the women perceived it as a tool with useful information that facilitates communication with the family doctor or other health professionals. The nurse navigators support its value added at the end of treatment and acknowledge that the discussion involved with the SCP highlights essential elements of monitoring and follow-up to take into account in survivorship and allows the emphasis on health self-management. For family doctors, the SCP is a tool with information for survivors that promotes reassurance, communication and continuity of care between health professionals. Finally, with regard to the usefulness of the SCP to meet global needs, the results suggest that all the needs are more satisfied at three-month follow-up for the group receiving the SCP. Although the fear of cancer recurrence decreases at the three-month follow-up for the group with SCP, 55% of women maintained a clinically significant score of 13 on severity subscale of fear of cancer recurrence at the end of treatment and 42% at three-month follow-up. Health self-management behaviors (empowerment) improved between the end of treatment and the three-month follow-up for the group receiving a SCP. Considering these results, the approach supports the relevance of implementing a survivorship care plan at the end of active treatment for women with endometrial cancer to fulfill information needs, promote communication and continuity of care with health care professionals and promote health self-management behaviors in survivorship. However, constraints of time, resources and coordination must be taken into account for its implementation in the clinical community. Keywords: Transition, end of active treatment, needs, cancer survivorship, survivorship care plan.

Contexte : L’hystérosalpingosonographie (sono-HSG) est un examen proposé comme alternative à l’hystérosalpingographie (HSG) pour tester la perméabilité tubaire chez les couples infertiles. Cet examen échographique est supérieur à l’HSG pour le diagnostic des anomalies ovariennes et utérines et permet d’éviter les risques liés aux irradiations et réactions à l’iode. La littérature suggère qu’en plus de sa valeur diagnostique, le lavage utérin encouru lors du test de perméabilité tubaire pourrait s’avérer thérapeutique en augmentant les chances de concevoir dans les mois suivant la procédure. Objectif : Évaluer le rôle de la sono-HSG et du lavage utérin au salin physiologique dans le diagnostic et le traitement de l’infertilité inexpliquée Méthodes : 1) Dans le cadre d’une revue systématique avec méta-analyse, la validité diagnostique de la sono-HSG a été évaluée et comparée à celle de l’HSG. 2) Une étude rétrospective de non-infériorité menée auprès de 440 femmes infertiles a ensuite été réalisée afin d’évaluer si la sono-HSG est aussi efficace que l’HSG pour augmenter les chances de grossesses dans les 6 mois suivant l’intervention. 3) Nous avons finalement un essai clinique randomisé pilote (ECR) permettant d’étudier l’efficacité du lavage utérin en pré-ovulatoire au salin physiologique, tel que réalisé lors d’une sono-HSG (intervention) en comparaison avec le lavage vaginal (contrôle) comme traitement de l’infertilité inexpliquée. Résultats : 1) Un total de 28 études (1551 femmes) ont été inclues dans la méta-analyse menant à des estimés globaux de sensibilité et spécificité pour la sono-HSG de 92% (IC à 95% : 82%–96%) et 95% (IC à 95% : 90%–97%), respectivement. La synthèse des résultats de neuf études (582 femmes), a permis une comparaison directe de la sono-HSG et l’HSG résultant en des estimés de sensibilité et spécificité de 95% (IC à 95% : 78%–99%) et 93% (IC à 95% : 89%–96%) pour la sono-HSG et de 94% (IC à 95% : 74%–99%) et 92% (IC à 95% : 87%–95%) pour l’HSG, respectivement. Pour ce qui est de la sono-HSG, nous avons observé un bénéfice à l’utilisation de l’échographie Doppler (p=0.0497) en terme de validité diagnostique, mais aucun bénéfice à l’utilisation de contrastes commerciaux plutôt que le salin physiologique (p=0.7046). L’analyse de sensibilité ayant pris en compte la qualité méthodologique des résultats n’a pas modifié les résultats. 2) Les risques relatifs nonajustés et ajustés de grossesse dans les 6 mois suivant la sono-HSG comparativement à l’HSG étaient de 0,61 (IC à 95% : 0,42-0,89) et 0,58 (IC à 95% : 0.39-0.85), respectivement. Les effets secondaires étaient rares pour les deux procédures (sono-HSG= 1%; HSG= 4%, p=0.16). 3) Près de 90% des participantes ont rapporté que le lavage utérin était une option de traitement acceptable. Aucune complication n’a été notée suite à l’intervention et les effets secondaires se limitaient principalement à des douleurs légères (40%) à modérées (21%) transitoires. Au cours de l’étude pilote, nous avons amélioré notre stratégie de recrutement et de rétention etle nombre de femmes recrutées et randomisées mensuellement pour le projet est passé de 1 à 15. Conclusion : La sono-HSG présente une excellente validité pour le diagnostic de l’occlusion tubaire et devrait remplacer l’HSG dans le bilan initial de l’infertilité étant donné ses autres avantages connus. De plus, lors de cet examen, l’utilisation de salin physiologique, combinée à l’utilisation du Doppler, devrait être favorisée plutôt que l’utilisation de contrastes commerciaux. Selon les résultats de notre étude, dont les résultats sont limités par les biais inhérents aux devis rétrospectif, il est possible que le lavage utérin produit lors d’une sono-HSG ne soit pas aussi efficace que celui produit lors d’une HSG pour augmenter les chances de grossesses. Finalement, ce projet de doctorat a permis de mettre sur pied un ECR qui permettra de déterminer si le lavage utérin au salin physiologique en pré-ovulatoire pourrait constituer une nouvelle option thérapeutique acceptable, abordable et efficace pour les couples souffrant d’infertilité inexpliquée. / Context: Hysterosalpingosonography (sono-HSG) was proposed as an alternative to hysterosalpingography (HSG) for the detection of tubal occlusion in subfertile couples. This ultrasound test is superior to HSG for diagnosing ovarian and uterine anomalies and avoids risks related to ionizing radiations and iodine reactions. The literature suggests that, in addition to its diagnostic value, the uterine flushing incurred during tubal patency testing could also be therapeutic by increasing the chance of conceiving in the months following the procedure. Objective: To assess the role of sono-HSG and uterine flushing with physiologic saline in the diagnosis and treatment of unexplained infertility. Methods: 1) As part of a systematic review with meta-analysis, the diagnostic validity of the sono-HSG was evaluated and compared to HSG. 2) A retrospective non-inferiority study of 440 infertile women was then conducted to assess whether sono-HSG is as effective as HSG in increasing the chances of pregnancy in the 6 months following the intervention. 3) We finally conducted a pilot randomized clinical trial (RCT) to study the efficacy of preovulatory uterine flushing with saline, as performed during a sono-HSG (intervention), compared to vaginal flushing (control), as a treatment for unexplained infertility. Results: 1) A total of 28 studies (1551 women) were included in the meta-analysis leading to pooled estimates of sensitivity and specificity for sono-HSG of 92% (95% CI: 82%-96%) and 95% (95% CI: 90%-97%), respectively. In nine studies (582 women), a direct comparison of sono-HSG and HSG was performed resulting in sensitivity and specificity of 95% (95% CI: 78%-99%) and 93% (95% CI: 89%-96%) for the sono-HSG and 94% (95% CI: 74%-99%) and 92% (95% CI: 87%-95%) for the HSG, respectively. With regard to sono- HSG, we observed a benefit in the use of Doppler ultrasound (p=0.0497) in terms of diagnostic accuracy, but no benefit in the use of commercial contrasts rather than saline (p=0.7046). Although the methodological quality of the studies was variable, the sensitivity analysis taking this into account did not modify the results. 2) The unadjusted and adjusted relative risks of pregnancy in the 6 months following sono-HSG compared to HSG were 0.58 (95% CI: 0.39-0.85) and 0.61 (95% CI: 0.42-0.89), respectively. Side effects were rare for both procedures (sono-HSG = 1%, HSG = 4%, p = 0.16). 3) Nearly 90% of participants reported that uterine flushing is an acceptable treatment option. No complication was noted following the intervention and side effects were mainly limited to mild (40%) to moderate (21%) transient pain. During the pilot study, we managed to improve our recruitment and retention strategies and increase the number of women recruited and randomized for the project per month from 1 to 15. Conclusion: Sono-HSG has an excellent validity for the diagnosis of tubal occlusion and should replace HSG in the initial infertility workup given its other known benefits. In addition, the use of saline combined with Doppler ultrasound should be favored rather than commercial contrasts. It is possible that the uterine flushing associated with sono-HSG is not as effective as that associated with HSG to increase the chances of pregnancy, but further studies will be necessary given the limits of our retrospective study. Finally, this doctoral project has established the feasibility of an RCT designed to determine whether preovulatory uterine flushing with saline could represent a new, acceptable, affordable and effective therapeutic option for couples with unexplained infertility.

L'utérus est un tissu complexe fonctionnant sous le contrôle d'hormones stéroïdiennes et hypophysaires, et faisant intervenir de nombreux facteurs. Les hormones stéroïdiennes ovariennes jouent un rôle particulièrement important au niveau des changements morphologiques et de la différenciation vasculaire de l'utérus. Bien que l'utérus tienne une place fondamentale dans le domaine de la fertilité et de la santé des femmes, les mécanismes hormonaux, cellulaires, et moléculaires qui contrôlent le fonctionnement de l'utérus ne sont pas entièrement définis. Ainsi, nos travaux visaient l'identification des gènes modulés par l'oestradiol (E2) et la dihydrotestostérone (DHT) dans l'utérus de souris ovariectomisées. Plus précisément, l'analyse de ces gènes avait pour but de caractériser ou de raffiner la compréhension des sentiers métaboliques et/ou signalétiques impliqués dans la régulation du fonctionnement de l'utérus, et ultimement, de déterminer des gènes pouvant potentiellement servir de cibles thérapeutiques. Mettant à profit les récentes avancées technologiques pour l'acquisition et l'analyse de données génomiques, nous avons entrepris l'étude détaillée du profil de l'expression génique induit par l'E2 ou la DHT dans l'utérus de souris. Ces investigations ont confirmé l'activation par E2 d'une série d'événements transcriptionnels, potentiellement impliqués dans le contrôle de l'effet utérotrophique de l'oestradiol. Il ressort également de nos analyses que la DHT module la transcription de gènes liés au contrôle du cycle cellulaire, et que cette hormone pourrait éventuellement participer aux modifications périodiques de la couche endométriale de l'utérus. Cette étude n'a toutefois pas encore permis la caractérisation de nouveaux sentiers métaboliques ou signalétiques. En résumé, les résultats présentés dans ce mémoire ont non seulement permis de préciser les profils d'expression génique induits par l'E2 ou la DHT dans l'utérus de souris, mais également de mettre en évidence les sentiers IGF1 (pour E2) et ATM/Gadd45g (pour DHT), et d'émettre ainsi de nouvelles hypothèses à tester par des approches de biologie moléculaire classique.

Résumé : Les anomalies de la contractilité utérine induisent des complications majeures. Il a été décrit que les facteurs inflammatoires et hormonaux déterminent la qualité des contractions utérines. FACTEURS INFLAMMATOIRES : Lors de prématurité spontanée, un statut inflammatoire est présent dans 60 % des cas où des médiateurs lipidiques inflammatoires (leucotriènes, prostaglandines) jouent un rôle majeur. Cette étude évalue l’effet du Montélukast, un antagoniste des récepteurs aux cys-leucotriènes, sur l’activité myométriale humaine in vitro. L’effet du Montélukast anténatal a été quantifié en condition inflammatoire sur l’activité contractile in vitro et sur la prolongation de la grossesse. Deux modèles sont utilisés. Le premier modèle est basé sur le prélèvement de biopsies utérines humaines, lors de césariennes. Le deuxième modèle est basé sur l’induction d’inflammation chez des rates gestantes suivie par des prélèvements utérins. En condition basale, les résultats montrent que le Montélukast a un effet tocolytique significatif sur l’activité contractile in vitro humaine et que son effet est additif à celui de la Nifédipine, le tocolytique de référence. Par ailleurs, l’effet du Montélukast est maximal en condition de prématurité spontanée. Lors de l'ajout d'agent pharmacologique bien caractérisé in vitro dans le modèle inflammatoire, la réactivité contractile à l'ocytocine des biopsies utérines des rates traitées au Montélukast est abolie alors que la sensibilité à la niféfipine était augmentée. Finalement, 3 des 9 rates traitées au Montélukast présentaient une prolongation anormale de la gestation. FACTEURS HORMONAUX : Lors d’une observation fortuite, une modification du patron de contractions utérines a été observée in vitro chez des femmes enceintes présentant une hypothyroïdie et traitées à la T[indice inférieur 4]. Des anomalies de contractilité peuvent conduire à des césariennes avec les risques chirurgicaux associés. Cette partie évalue si cette modification de la contractilité utérine est causée par l’hypothyroïdie sous-jacente ou l’administration de T[indice inférieur 4]. Par des biopsies utérines de rates, nous avons démontré que l’hypothyroïdie réduit la durée et augmente significativement la fréquence des contractions tandis qu’à forte dose de T[indice inférieur 4], une augmentation de la durée et une fréquence diminuée sont quantifiées. Ces résultats miment le patron anormal de contractions observé chez les femmes enceintes traitées à la T[indice inférieur 4]. Nos données suggèrent donc que la modification de la réactivité myométriale est due au traitement à la T[indice inférieur 4]. Cette approche originale montre que ces deux facteurs influencent la contractilité utérine et que des prises en charge plus personnalisées et mieux adaptées permettront de revenir à une contractilité utérine physiologique. / Abstract : Abnormalities of uterine contractility result in major complications. It has been described that inflammatory and hormonal factors determine the quality of uterine contractions. INFLAMMATION FACTORS: In spontaneous prematurity, inflammatory status is present in 60 % of preterm birth cases, where inflammatory lipid mediators (leukotrienes, prostaglandins) play a key role. This section aims to evaluate the effect of montelukast, a cysteinyl-leucotrienes receptor antagonist, on in vitro human myometrial activity. Then, the effect of antenatal montelukast on contractile activity will be quantified under an inflammatory condition in vitro and on the prolongation of the pregnancy. Two models have been used. The first model is based on human uterine biopsies recovered from c-sections. The second model is based on the induction of inflammation in pregnant rats, in which hysterectomies were performed. In the basal condition, montelukast has a tocolytic effect in vitro on human uterine contractile activity and its effect is additive to the effect of nifedipine, the reference tocolytic. Moreover, the effect of montelukast is maximal under spontaneous preterm birth. When adding in vitro pharmacological agent s well characterized to pregnant rats from the inflammatory model, uterine reactivity to oxytocin is abolished after antenatal montelukast treatment while the uterine sensitivity to nifedipine was increased. Finally, three of the nine rats treated with montelukast had an abnormal delay of gestation. HORMONAL FACTORS: After a fortuitous observation, an abnormal pattern of uterine contraction was observed in pregnant women with hypothyroidism and treated with T[subscript 4]. Contractile abnormalities can lead to c-sections with associated surgical risks. This section assesses whether this change in uterine contractility is caused by an underlying hypothyroid condition or the administration of T[subscript 4]. In uterine biopsies from a female rat hypothyroid model, we have demonstrated that hypothyroidism significantly shortens and increases the contractions, while with high doses of T[subscript 4] an increased duration and a decreased frequency were quantified. These results mimic the abnormal pattern of contractions observed in pregnant women treated with T[subscript 4]. Thus, our data suggest that this change in myomterial reactivity is due to T[subscript 4] treatment. This original approach shows that these two factors influence uterine contractility and that appropriate management will allow their uterine contractile activity to return to physiological values.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) jouent un rôle dans la grossesse précoce, localement dans l'utérus et de façon systémique, dans les organes lymphoïdes secondaires et dans le sang. Dans le tissu utérin, j'ai identifié une nouvelle population de Tregs effecteurs-mémoire résidant dans le tissu (uregTrm). Avant la grossesse, uregTrm ont un profil transcriptionnel et un phénotype unique en réponse au micro-environnement utérin. Au début de la grossesse, les uregTrm prolifèrent et expriment de nouveaux gènes impliqués dans des fonctions trophiques telles que le remodelage de la matrice extracellulaire, l'hypoxie et la vasculogenèse. La fonction trophique d'uregTrm a été comparée aux mécanismes développés par les Tregs dans l’infiltrat tumoral de mélanome. Dans les organes lymphoïdes secondaires et le sang, les Tregs en circulation contribuent à une grossesse réussie en favorisant la tolérance materno-foetale. Nous avons montré que ces Tregs orchestrent la régulation des réponses immunitaires dans l'utérus. En outre, les Tregs agissent en trois étapes. Tout d'abord, uregTrm et les Tregs des ganglions lymphatiques drainants auto-spécifiques contrôlent rapidement une réponse auto-immune qui aurait pu être déclenchée par la libération de débris cellulaires en raison de la prolifération de l'endomètre. Deuxièmement, uregTrm contribuent au besoin de remodelage du tissu utérin pour la placentation. Dans un troisième temps, accompagnant l'augmentation de la masse foetale, les Tregs inductibles aident à contrôler la réponse immunitaire anti-foetale. Ceci met en évidence la spécialisation des Tregs dans les tissus et souligne l’importance des Tregs pendant la grossesse et la pathologie. / Regulatory T cells (Tregs) play a role during early pregnancy locally in the uterus and systemically, in the secondary lymphoid organs and blood. In the uterine tissue, I identified a novel population of tissue-resident effectors-memory regulatory T cells (uregTrm). Before pregnancy, uregTrm have a unique transcriptional profile and phenotype in response to the uterine microenvironment. During early pregnancy, uregTrm expand and express new genes implicated in trophic functions such as extracellular matrix remodeling, hypoxia and vasculogenesis. uregTrm trophic function was compared to the mechanisms developed by Tregs from melanoma tumour infiltrate. In the secondary lymphoid organs and blood, circulating Tregs contribute to successful pregnancy by promoting maternal-fetal tolerance. We showed that these Tregs orchestrate down regulation of immune responses in the early pregnant uterus. Besides, Tregs act in three stages. First, self-specific uregTrm and draining lymph nodes Tregs rapidly contain an autoimmune response that could have been triggered by release of cell debris due to the endometrium tissue high proliferation. Second, uregTrm contribute to the increased need of uterine tissue remodeling for placentation. In a third stage, accompanying the fetal mass increase, inducible Tregs help to control the anti-fetal immune response. This further highlights the specialization of Tregs in tissues and underline the relevance of Tregs during pregnancy and disease.