La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une affection hématologique maligne caractérisée par l’apparition dans la moelle osseuse et le sang, d’un nombre important de globules blancs dont certains sont immatures. A l’heure actuelle, le principal traitement est l’Imatinib, commercialisé sous le nom de Glivec®. Ce traitement conduit, chez certains patients, à l'émergence de souches résistantes, ce qui complique la thérapeutique et nécessite un large panel de molécules actives pour contourner les mécanismes de résistance. Par conséquent, la recherche de nouvelles molécules bioactives agissant sur de nouvelles cibles biologiques reste toujours un défi important et d’actualité. Au cours de ce projet de thèse, nous nous sommes intéressés au développement de nouveaux procédés de synthèse pour accéder et découvrir de nouvelles molécules bioactives, en série nucléosidique, pour contourner les mécanismes de résistances dans des modèles de LMC. Nous avons tout d’abord développé une nouvelle méthode de synthèse propre et efficace de nouveaux analogues de C-nucléosides en utilisant une catalyse par le fer. Nous avons ensuite réalisé plusieurs modifications post-synthétiques pour accéder à de nouveaux C-nucléosides hautement fonctionnalisés, en particulier les analogues de la thiophènefurine. Nous avons également développé un nouveau procédé de synthèse d’une famille de O-glycosides, en combinant l’activation par les ultrasons à la catalyse par le fer. Ce procédé a été exploité par la suite pour concevoir et synthétiser les analogues glycosidiques du résvératrol. Enfin, nous avons mis au point une méthode efficace et peu couteuse d’azidation de sucres protégés. / Chronic myeloid leukemia (CML) is a malignant hematological disorder characterized by the formation, in the blood and bone marrow, of an excessive number of white blood cells, some of which are immature. Currently, the main treatment of CML is based on tyrosine-kinase inhibitors, such as Imatinib, the first approved drug of this class of compounds and marketed as Gleevec ®. However, this treatment results, in some patients, to the emergence of resistance, which complicates the treatment and requires a wide range of active molecules to circumvent resistance mechanisms. Therefore, the search for new bioactive molecules featuring new mode of action still remains a challenging.In this thesis project, we were interested in the design and discovery of new bioactive molecules in nucleoside series to circumvent resistance mechanisms in CML models, as well as in the development of new synthetic methods for the preparation of these targeted molecules. We first developed a clean and efficient procedure for the synthesis of new C- nucleoside analogues using iron catalysis. Then, several post-synthetic modifications were carried out, starting from halogenated nucleoside derivatives, to access highly functionalized C- nucleosides, as new analogues of thiophenefurin . We also developed a new procedure for the synthesis of O-glycosides using a cooperative effect of iron catalysis and ultrasound activation. This method has been applied for the synthesis of resveratrol O-glycosides. Finally, we developed an effecient and inexpensive method for anomeric sugar azidation. This method was applied for the synthesis of 1,2,3-triazolyl glycosides using a one-pot azidation-click procedure.

L’objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse pour la fonctionnalisation directe de liaison C-H d’énamide via des réactions métallo-catalysées ou métallo-assistées dans des processus chimio-, régio- et éventuellement énantiosélectifs. Dans un premier temps, nous avons développé la trifluorométhylation d’énamide sélectivement en position C3 via une catalyse au Fe(II) impliquant l’utilisation de nouvelles sources de fluor (réactif de Togni II) et dont le mécanisme radicalaire a pu être mis en avant. Dans un second temps, deux nouvelles méthodes de synthèse impliquant l’utilisation de Fe(II) et Fe(III) ont pu être mises au point pour l’azidation sélective en position C2 ou C3 d’énamide via la difonctionnalisation de ces composés. La synthèse de β-azido alcools ou α-azido esters a ainsi pu être effectuée avec un contrôle diastéréosélectif pour les composés trans. Par la suite, l’étude de la réactivité des nitrènes sur des substrats énamides a permis de mettre au point et de valoriser les réactions d’oxyamidation et de C-H amination via l’insertion sélective de ces nitrènes respectivement sur la double liaison C=C ou bien en position C4 d’énamide. La compétition entre ces deux réactions a alors pu être associée à la nature des substituants présents sur les substrats de départ et plusieurs énamides γ-aminées ainsi que des β-amino éthers ont pu être synthétisés. / The aim of this Ph.D thesis was the development of new synthetic methods for the metal-catalysed direct CH functionalization of enamide with chemo-, regio- and possible enantioselectivity. First, we have developped a C3-selective trifluoromethylation of enamide with Fe (II) catalyst involving new sources of fluoride (Togni’s reagent II) with a radical mechanism. Secondly, two new synthetic methods with Fe(II) and Fe(III) were promoted for the selective azidation of enamides respectively at C2 and C3 position involving difunctionalization of the C=C double bond. β-azido alcohols and α-azido esters were then synthesized by controlling the diastereoselectivity for the trans isomer. Finally, studies on the reactivity of nitrenes on enamides allowed us to develop oxyamidation reaction and CH amination with a selective insertion of nitrenes respectively on the double bond C=C or at C4 position. The outcome of the reaction is highly substrate-dependent and several γ-amino enamides and β-amino ethers have been synthesized.

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Les tétrazoles ont une place importante dans la chimie médicinale contemporaine par leurs caractéristiques spatiales et électroniques uniques. Leur haute teneur en azote leur confère également des qualités requises dans le développement de substances explosives et de haute énergie. Le développement de nouveaux outils synthétiques pour les créer prend donc ici tout son sens. Dans cet ouvrage, il est tout d’abord question d’une nouvelle méthode de synthèse qui génère des tétrazoles bicycliques en conditions douces par l’entremise d’azidonitriles aliphatiques séparés par trois ou quatre atomes de carbone (effet de proximité) et d’acides de Lewis. De plus, cette méthode de synthèse présente une réaction tandem qui génère des tétrazoles oxabicycliques 1,5-dialkylés via une cycloaddition 1,3-dipolaire diastéréosélective à partir d’azidoacétals ou d’azidocétals arborant un azoture proximal. La réaction s’effectue dans le nitrométhane de 0 °C à la température ambiante avec du TMSCN et est promue par une variété d’acides de Lewis dont le BF3OEt2. Les aspects mécanistiques de la réaction (l’ouverture des acétals, l’équilibre entre les éthers de cyanhydrine, la cycloaddition 1,3-dipolaire diastéréosélective et le réarrangement de Boyer-Schmidt-Aubé) ainsi que les paramètres réactionnels (solvants, acides de Lewis, stœchiométrie, sources de cyanure, etc.) seront en outre abordés. Ensuite, le motif de tétrazole oxabicyclique a été l’objet de diversifications, de fonctionnalisations et de transformations afin d’en valoriser l’utilité. Des réactions d’alkylations, d’azoturations radicalaires, de bêta-éliminations et de diversifications de la chaîne latérale ont été étudiées. De ces mêmes motifs de tétrazoles, la synthèse de tétrazoles azabicycliques et celle de morpholines 2,6-polysubstituées ont aussi été investiguées. La synthèse d’un sel de tétrazolium et l’alkylation de 5-tétrazolyllithiums ont aussi fait l’objet d’études préliminaires. Enfin, une étude théorique en DFT a été effectuée pour mieux comprendre l’équilibre tétrazole-azidoazométhine sur des motifs de types benzo- et pyrido- diazidodiazines parents à la 6-azidotétrazolo[5,1-a]phthalazine, un métabolite toxique du Gymnodinium breve (Ptychodiscus brevis, aussi actuellement connu sous le nom de Karenia brevis). Les aspects thermodynamiques, les états de transition, les orbitales HOMO, les cartes de potentiels d’ionisation locaux, les cartes de densité de la LUMO, les effets de solvant et certains paramètres permettant d’évaluer l’aromaticité (indices de Bird, ordres de liaison minimaux de Jug, indices HOMA et NICS) ont été considérés dans l’étude. Le constat a été que certaines des analyses théoriques peuvent constituer de bons outils prédictifs, particulièrement avec des considérations thermodynamiques, mais que cette approche a aussi ses limites qui sont principalement dues aux incertitudes inhérentes aux calculs théoriques. / Tetrazoles have an important place in contemporary medicinal chemistry due to their unique spatial and electronic characteristics. Their high nitrogen content also gives them the qualities required for the development of explosive and high energy substances. The development of new synthetic tools to create them takes here all its meaning. Therefore, in this work, a new synthesis method that generates bicyclic tetrazoles under mild conditions using aliphatic azidonitriles separated by three or four carbon atoms (proximity effect) and Lewis acids will first be discussed. In addition, a tandem reaction which generates 1,5-dialkylated oxabicyclic tetrazoles via a diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition from azidoacetals or azidoketals bearing a proximal azide will also be disclosed. The reaction is carried out in nitromethane at 0 °C to room temperature with TMSCN and is promoted by a variety of Lewis acids including BF3OEt2. The mechanistic aspects of the reaction (acetal opening, equilibrium between cyanohydrin ethers, diastereoselective 1,3-dipolar cycloaddition and Boyer-Schmidt-Aubé rearrangement) as well as the reaction parameters (solvents, Lewis acids, stoichiometry, cyanide sources, etc.) will be discussed. Furthermore, the oxabicyclic tetrazole unit was involved in diversifications, functionalizations and transformations to enhance its utility. Reactions of alkylations, radical azidations, beta-eliminations and diversifications of the side chain were applied. From these same tetrazole units, the synthesis of azabicyclic tetrazoles and that of 2,6-polysubstituted morpholines was also investigated. The synthesis of a tetrazolium salt and the alkylation of 5 tetrazolyllithiums were also the subject of preliminary studies. Finally, a theoretical DFT study was carried out to have a better understanding of the tetrazole-azidoazomethine equilibrium on benzo- and pyrido- diazidodiazines similar to 6 azidotetrazolo [5,1-a] phthalazine, a toxic metabolite from Gymnodinium breve (Ptychodiscus brevis, actually known as Karenia brevis). Thermodynamic aspects, transition states, HOMO orbitals, local ionization potential maps, LUMO density maps, solvent effects, and some parameters to evaluate the aromaticity (Bird index, Jug minimum bond order, HOMA index and NICS) were considered in the study. It has been noted that some of the theoretical analysis can be good predictive tools, particularly with thermodynamic considerations, but they also have their limits, which are mainly due to the uncertainties inherent in the theoretical calculations.