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Approches vers la synthèse totale de la N-Malayamycine AChenel, Caroline January 2004 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Synthèse de nouveaux analogues C-glycosidiques d'alpha-galactosylcéramides : couplage des glycolipides à des anticorps spécifiques / Synthesis of new C-glycosidic analogs of alpha-galactosylceramides : glycoconjugates synthesis combining glycolipid and targeting agentRouzier, Florian 03 December 2018 (has links)
Le sujet de thèse concerne l’immunothérapie induite par des glycolipides synthétiques dont le chef de file est le KRN7000. Ce composé montre une activité à stimuler le système immunitaire renforçant l’action antitumorale. Cependant, comme la plupart des principes actifs, le KRN 7000 n’est pas spécifique des cellules tumorales. Pour pallier ce manque de spécificité, nous avons envisagé de coupler des glycolipides à un agent ciblant des cellules tumorales selon deux approches. La première a consisté à lier de manière covalente l’agent ciblant au glycolipide via un espaceur, ce qui a permis d’évaluer si le greffage de cet immunostimulant sur l’agent ciblant ne perturberait pas la reconnaissance par le récepteur membranaire. Concernant la seconde approche, une étude préliminaire reposant sur le relargage du KRN7000 a été abordé en préparant une prodrogue du glycolipide. Un autre problème du KRN7000 est qu’il n’est pas sélectif vis-à-vis de deux voies d’activation du système immunitaire. Pour pallier ce problème, la synthèse de nouveaux analogues C-glycosidiques d’alpha-galactosylcéramides plus stables et plus sélectifs de la voie Th1 a été envisagée. La stratégie de synthèse met en œuvre une cycloaddition 1,3-dipolaire entre un C-vinyl glycoside et une nitrone. Dans un premier temps, une étude méthodologique de cette réaction a d’abord été réalisée. Dans un deuxième temps, la fonctionnalisation du cycle isoxazolidine puis son ouverture devrait permettre d’accéder aux analogues ciblés. / This PhD work concerns glycolipid-induced activation of immune system with KRN7000 as lead compound. This latter has shown its ability to stimulate NKT cells which are T cells of the immune system resulting in potent antitumor activity. However, like lots of drugs, KRN7000 is not specific for tumor cells. To tackle this lack of specificity, we plan to graft glycolipids to a targeting agent for tumor cells following two approaches. The aim of the first one was to bind covalently the glycolipid to the targeting agent in order to determine the effect of the glycolipid grafting onto the targeting agent on the recognition by the membrane receptor. Regarding the second approach, a preliminary study based on the KRN7000 release was performed by synthesizing a glycolipid prodrug. Another drawback of the KRN7000 is the lack of selectivity towards two ways of activation of the immune system. In order to favor the Th1 immune response, the synthesis of new C-glycosidic analogues of alpha-galactosylceramides was implemented. The synthetic strategy has involved a 1,3-dipolar cycloaddition between a C-vinyl glycoside and a nitrone. First, a methodologic study about this reaction was performed. Then functionalization of the obtained isoxazolidine ring and the N-O bond cleavage should lead to the expected original analogs.
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Utilisation des liquides ioniques dans des réactions à économies d'atomes : l'addition de Michael et la cycloaddition 1,3-dipolaire / Use of ionic liquids in atom economy reactions : the Michael addition and the 1,3-dipolar cycloadditionSeingeot, Adeline 10 November 2011 (has links)
L'une des préoccupations de la chimie moderne est de développer des procédés éco-compatibles : une tendance consiste à remplacer les solvants organiques par les Liquides Ioniques (LI). Ainsi ces travaux décrivent l'utilisation des LI dans deux réactions à économie d'atomes : l'addition de Michael et la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée (ou non) par un sel de cuivre (CuAAC). La première partie des travaux relate l'emploi de Liquides Ioniques Super-Acides (LISA), connus pour générer une activation électrophile. Une optimisation du LISA a été effectuée sur une réaction-modèle, puis l'application à d'autres électrophiles et nucléophiles a été étudiée. La pureté du LISA influe sur la chimiosélectivité : s’il est partiellement hydrolysé, la réaction d'annélation de Robinson devient prépondérante. La version asymétrique du processus a été abordée, montrant qu'il est possible d'obtenir un excès énantiomérique à partir de dérivés d'acides aminés. La seconde partie de l'étude a permis de mettre au point une synthèse de (triazolylméthyl)vinylphosphonates à partir d'un acétoxyméthylvinylphosphonate selon une procédure monotope reposant sur la cycloaddition 1,3-dipolaire dans différents LI. Nous avons ensuite montré que le LI joue aussi le rôle d'activateur pour cette réaction. / In the context of sustainable chemistry, an alternative to conventional organic solvents is the use of ionic liquids. These works reported here aims to describe the use of ionic liquids (IL) in two atoms economy reactions, namely the Michael addition reaction and 1,3-dipolar cycloaddition catalyzed (or not) by a copper salt (CuAAC). In the first part of the work reports the use of Super-Acid Ionic Liquids (SAIL), which initiate an electrophilic activation. After optimization of SAIL on a reaction model, application to other electrophiles and nucleophiles is discussed. The purity of SAIL affects the chemioselectivity: if the SAIL is partially hydrolyzed, a Robinson annulation predominates. The asymmetric version of the process is investigated, showing that it is possible to carry out an enantioselective reaction with amino acid derived SAIL. The second part of the study deals with setting up an original synthesis of (triazolylmethyl)vinylphosphonate from acetoxymethylvinylphosphonate using a one-pot procedure involving a 1,3-dipolar cycloaddition in different LI. We further showed that the ionic liquid can also act as an activator for this reaction.
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Catalytic systems adapted to glycerol medium : applications in selective processes / Systèmes catalytiques adaptés au glycérol : applications dans des processus sélectifsRodriguez Rodriguez, Marta 27 January 2017 (has links)
La grande quantité des solvants utilisés dans l'industrie chimique représente un des problèmes les plus importants à aborder, d'un point de vue environnemental ainsi qu'économique. Les solvants communément utilisés sont volatiles, toxiques, inflammables et/ou corrosifs, et leur substitution par des autres moins nocifs est un objectif primordiale dans un cadre de développement durable. Le glycérol se présente comme un candidat prometteur pour remplacer les solvants organiques conventionnels. Il est généré comme produit concomitant dans la production de biodiesel. En conséquence, la valorisation du glycérol est devenue un enjeu majeur. Ce composé possède des propriétés très intéressantes pour être utilisé comme solvant en catalyse, telles que son innocuité, haut point d'ébullition, pression de vapeur négligeable, capacité de solubilisation de composés organiques et inorganiques, faible miscibilité avec autres solvants organiques et également son faible coût. Cette Thèse à pour objectif développer des nouveaux systèmes catalytiques dans un milieu glycérol. En particulier, dans ce travail nous montrons comme le glycérol promue la stabilisation de nanoparticules de cuivre (I) capables de catalyser la réaction de Huisgen 1,3-dipolaire entre alcynes terminaux et azotures organiques (connu comme la réaction click), de façon très efficace à température ambiante. Dans ce solvant, cette réaction peut aussi être réalisée en absence de cuivre avec alcynes internes non activés, en travaillant sous activation microondes. L'utilisation du glycérol favorise la réaction par rapport à des autres solvants (incluant ceux qui sont protiques), probablement grâce à sa capacité pour former liaisons d'hydrogène, favorisant l'interaction avec l'irradiation microondes (et ainsi accélérant la réaction). Avec le propos d'étudier des transformations stéréosélectives, nous avons préparé des nouveaux ligands énantiopures dérivés du PTA (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane). Ces composés innovants ont été utilisés en réactions énantiosélectives comme l'addition asymétrique de B2pin2 à N-Boc-imines (Cu) ou encore la alpha-amination (Cu), ou encore comme organocatalyseur (réaction de Morita-Baylis- Hillman). / Solvents are used in huge amounts in the chemical industry and this is one of the biggest problems to be solved not only from an environmental point of view, but also for economic reasons. The solvents commonly used in the industry are volatile, toxic, inflammable and/or corrosive; then, their replacement by others less harmful represents a crucial objective. Glycerol appears as a promising candidate to substitute the conventional organic solvents. It is produced in huge amounts as a waste in biodiesel industry. Consequently, the valorisation of glycerol becomes an important concern. This compound possesses very interesting properties to be used as solvent such as its non-toxicity, the wide range of temperature for its liquid state, negligible vapour pressure, capacity for solubilising organic and inorganic compounds, low miscibility with other organic solvents and also its low price. This Thesis deals with the development of new catalytic systems in glycerol medium. In particular, in this work we show how glycerol can facilitate the stabilisation of copper(I) nanoparticles that are able to catalyse the 1,3-dipolar Huisgen cycloaddition between terminal alkynes and organic azides (known as click reaction). The reaction proceeds at room temperature and it is very efficient. Moreover, this reaction can be carried out in the absence of copper using non-activated internal alkynes, working under microwave irradiation. Glycerol favours the process in comparison with other solvents (including protic ones), probably due to its ability to form hydrogen bonds, which favours the interaction with the microwave irradiation (accelerating the process). With the aim of studying stereoselective transformations, we have conceived new enantiopure ligands derived from PTA (1,3,5-triaza-7-phosphaadamantane). These innovative phosphines have been applied in enantioselective processes, such as pinacolboryl addition to N-Boc-imines (Cu) or alpha-amination (Cu), among others, or as organocatalyst (Morita-Baylis-Hillman reaction).
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Synthèses concises de pyrazoles et pyridones diversement fonctionnalisées dans le but d’effectuer des réactions de couplages croisés sélectifs / Efficient syntheses of diversely functionalized pyrazole and pyridone derivatives and their use in siteselective cross-coupling reactionsDelaunay, Thierry 17 December 2010 (has links)
Ce mémoire est subdivise en deux parties. La première partie concerne la synthèse de pyrazoles présentant un intérêt sur le plan agrochimique. En effet, le noyau pyrazole est présent dans de nombreux composes ayant des activités biologiques diverses et en particulier antifongique. Au cours de ce travail, nous avons développé diverses approches convergentes de pyrazoles diversement substitués au moyen de réactions de couplages croisés pallado-catalyses sélectifs et séquentiels à partir de pyrazoles possédant différents points d’encrages. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse de diverses furopyridones en tant qu’analogues de produits naturels possédant une activité antifongique, et notamment le Cladobotryal. Dans ce but, diverses alcynylpyridones ont été synthétisées et mises en jeu dans divers processus de cyclisation pour atteindre de manière divergente une série de furo[3,2-c]pyridin-4-ones, furo[3,2-c]pyridin-6-ones et furo[2,3-b]pyridin-4-ones / This thesis is subdivided into two principal parts. The first part is focussed on the synthesis of pyrazole derivatives of agrochemical relevance. Indeed, the pyrazole nucleus is found in numerous compounds possessing interesting biological properties, and notably antifungal activities. Various convergent approaches to diversely substituted pyrazoles have therefore been developed by means of site-selective palladium-catalyzed cross-coupling reactions conducted sequentially on pyrazole scaffolds. In the second part, we have been involved in the synthesis of furopyridones as simplified analogues of natural compounds possessing antifungal activities such as Cladobotryal. Toward this end, various alkynylpyridones have been synthesizes and involved in diverse cyclization processes to access a series of furo[3,2-c]pyridin-4-ones, furo[3,2-c]pyridin-6-ones, and furo[2,3-b]pyridin-4-ones
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Synthèse par cycloaddition 1,3-dipolaire d’hétérocycles et spiro-hétérocycles glycosylés comme inhibiteurs de la glycogène phosphorylase et agents anti-hyperglycémiants : évaluation et tests biologiques / 1,3-Dipolar cycloaddition synthesis of glycosylated heterocycles and spiro-heterocycles as glycogen phosphorylase inhibitors : biological testing and evaluationGoyard, David 15 December 2011 (has links)
A la suite des nombreux travaux sur l’inhibition de la glycogène phosphorylase (GP) menés au laboratoire et au travers de diverses collaborations, cette thèse décrit en cinq chapitres suivis d’une partie expérimentale détaillée, les dernières avancées en termes de synthèse et d’évaluation biologique des inhibiteurs du site catalytique de la GP. La chapitre I de ce manuscrit est consacrée à la présentation des diabètes et plus particulièrement du diabète de type II dont le traitement, motivation première de ce projet, repose sur la connaissance des mécanismes complexes régulant la glycémie. Les différents inhibiteurs synthétisés sont classés par famille selon leur structure qui associe un aglycone hétérocyclique, susceptible d’affinité pour le canal β proche du site actif de l’enzyme, avec un motif glycopyranosidique, ou glycopyranosylidène dans le cas des motifs spiro. Le chapitre II est consacré aux inhibiteurs spiro-bicycliques tels que les glucopyranosylidène-spiro-1,4,2-oxathiazoles et les glucopyranosylidène-spiro-isoxazolines. Le chapitre III décrit la synthèse de C- et N-glycosyles hétérocycles, principalement des glycopyranosyl-1,2,3-triazoles. Enfin le chapitre IV décrit la fonctionnalisation de 5-halogéno-1,2,3-triazoles 4-substitués par couplages pallado-catalysés qui ont constitué un développement imprévu mais original des travaux. Pour terminer, le chapitre V décrit l’évaluation des molécules préparées en tant qu’inhibiteurs de la glycogène phosphorylase. Les expériences et résultats d’enzymologie, de cristallographie ainsi que les tests cellulaires in vitro et in vivo sur le rat sont présentés / Following many studies lead on the inhibition of glycogen phosphorylase (GP) in our laboratory an trough several collaborations, this thesis describes in five chapters and a detailed experimental section, the most recent advances in the areas of synthesis and biological evaluation of GP’s catalytic site inhibitors. Chapter I is dedicated to the description of diabetes and especially type 2 diabetes of which treatment, the main goal of this project, requires knowledge of the complex mechanisms that regulates glycemia. Synthesized inhibitors are broken down into families according to their structure which associates an heterocyclic aglycon, prone to binding in the β pocket lining the active site, with a glycopyranoside or glycopyranosylidene moiety in the case of spiro compounds. Chapter II focuses on spiro-bicyclic inhibitors such as glucopyranosilidene-spiro-1,4,2-oxathiazoles and glucopranosylidene-spiro-isoxazolines. Chapter III describes the synthesis of C- and N-glycosyl-heterocycles, mainly glycopyranosyl-1,2,3-triazoles. Finally, chapter IV studies the palladium-mediated cross coupling fonctionalization of 4-substituted-5-halogenated-1,2,3-triazoles that represents an unexpected but interesting development of the project. To conclude, chapter V gathers the evaluation of synthesized molecules as GP inhibitors. Enzymology and crystallography as well as in vitro and in vivo experiments are presented
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Nouveaux complexes de fer pour la modélisation du site actif des hydrogénases [FeFe] ou pour la commutation & Synthèse et caractérisation d'aminoesters isoxazoliniques / New iron complexes for the modeling of the active site of hydrogenases [FeFe] or for switching & Synthesis and characterization of isoxazolinic amino-estersMotei, Rachid 28 December 2017 (has links)
Dans la première partie de ce travail, nous avons réalisé une étude préliminaire qui avait pour objectif d’étendre la série de complexes dinucléaires du fer [Fe2(CO)4(k2-P2N2)(μ-dithiolate)], comprenant des ligands diphosphine de type P2N2, à des complexes possédant un pont azadithiolate en vue d’étudier leur comportement en milieu acide et le rôle des différentes bases présentes dans la seconde sphère de coordination de ces composés. Les nouveaux complexes [Fe2(CO)6(k2-PPh2NR2)(μ-adtBn)] (R = Ph, Bn)) ont été obtenus par réaction entre le précurseur [Fe2(CO)6(μ-adtBn)] et les diphosphines cycliques PPh2NR2 (avec R = Ph, Bn). Ces complexes ont été caractérisés spectroscopiquement et structuralement. Nous avons aussi montré que les modes de coordination de l’anion (tcnsR)-, dans l’ensemble des complexes sont très différents et affectent, par conséquent, les réseaux cristallins d’une manière très importante. Ceci permet de dire que la longueur de la chaine alkyl de l’anion (tcnsR)- ne devrait pas être le seul paramètre structural affectant les températures de transition. Le type de groupement CN (N3, N4, N5 ou N6) intervenant dans la coordination devrait alors jouer un rôle important dans l’empilement des entités moléculaires dans le réseau cristallin et par conséquent, les interactions intermoléculaires qui sont à l’origine des caractéristiques de la transition de spin (température de transition, coopérativité,…), devraient être affectées par le mode de coordination de l’anion. Dans la seconde partie, nous avons réalisé la synthèse de notre dipolarophile à partir de la sérine et la préparation des dipôles (oxydes de nitriles). La condensation de ces derniers avec la dehydroalanine nous a permis l’obtention de nouveaux α-aminoesters isoxazoliniques. Ces nouveaux α-aminoesters isoxazoliniques ont été obtenus d’une façon très accessible, et dans des conditions douces par la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire. Les résultats obtenus confirment l’utilité de cette réaction comme étant une voie très efficace pour former des nouveaux isoxazolines avec des bons rendements. / In the first part of this work, we realised a preliminary study to extend the series of dinuclear iron complexes [ Fe2(CO)4 (k2-P2N2) (μ-dithiolate)], including diphosphine ligands type P2N2, to complexes having an azadithiolate bridge, in order to study their behavior in acid medium and the role of different bases present in the second coordination sphere of these compounds. The new complexes [Fe2 (CO) 6 (k2-PPh2NR2) (μ -adtBn)] (R = Ph, Bn)) were obtained by reaction between the precursor [Fe2(CO)6(μ -adtBn)] and the cyclic diphosphines PPh 2NR2 (with R = Ph, Bn). These complexes have been spectroscopically and structurally characterized. We have also showed that the anion coordination modes (tcnsR)– in all these complexes are very different and affect, consequently, crystal lattices in a very important way. This suggests that the length of the alkyl chain of the anion (tcnsR)- should not be the only structural parameter affecting transition temperatures. The type of CN grouping (N3, N4, N5 or N6) involved in the coordination should then play an important role in the stacking of molecular entities in the crystal lattice as a result the intermolecular interaction, which are the origin of the spin transition characteristics (transition temperature, cooperativeness, ...), should be affected by the coordination mode of the anion.In the second part, we have realized the synthesis of our dipolarophile from serine and the preparation of dipoles (nitrile oxides). Their condensations with dehydroalanine allowed us to newly obtain isoxazolinic α-aminoesters. These novel isoxazolinic α-aminoesters were obtained in an accessible method, and under mild conditions by the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. The obtained results prove the usefulness of this reaction as being a very efficient way to form new isoxazolines with good yields.
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Méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides: application à la synthèse d’analogues aza-GHRP-6 en tant que ligands du récepteur CD36Proulx, Caroline 07 1900 (has links)
Les azapeptides sont des mimes peptidiques où le carbone alpha d’un ou de plusieurs acides aminés est remplacé par un atome d’azote. Cette modification tend à stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la répulsion électronique entre les paires d’électrons libres des atomes d’azote adjacents et de la géométrie plane de l’urée. De plus, le résidu semicarbazide a une meilleure résistance face aux protéases en plus d’être chimiquement plus stable qu’une liaison amide. Bien que les propriétés des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intéressants, leurs méthodes de synthèses font appel à la synthèse laborieuse d’hydrazines substituées en solution. Le peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthétique qui possède une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectués au cours de mon doctorat qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à atteindre deux objectifs: (1) le développement d’analogues du peptide GHRP-6 sélectif à un seul récepteur et (2) la mise au point d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides.
En réponse au premier objectif, la synthèse parallèle de 49 analogues aza-GHRP-6 a été effectuée et certains candidats sélectifs au récepteur CD36 ont été identifiés. L’étude de leurs propriétés anti-angiogéniques, effectuée par nos collaborateurs, a également permis d’identifier des candidats intéressants pour le traitement potentiel de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Une nouvelle approche pour la synthèse combinatoire d’azapeptides, faisant appel à l’alkylation et la déprotection chimiosélective d’une sous-unité semicarbazone ancrée sur support solide, a ensuite été développée. La portée de cette méthodologie a été augmentée par la découverte de conditions permettant l’arylation régiosélective de cette sous-unité semicarbazone, donnant accès à treize nouveaux dérivés aza-GHRP-6 possédant des résidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4.
L’élaboration de conditions propices à l’alkylation et la déprotection chimiosélective de la semicarbazone a donné accès à une variété de chaînes latérales sur
l’acide aminé « aza » préalablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, démontré qu’une chaîne latérale propargyl pouvait être incorporée sur l’acide aminé « aza ». Tenant compte de la réactivité des alcynes, nous avons ensuite élaboré des conditions réactionnelles permettant la formation in situ d’azotures aromatiques, suivie d’une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but d’obtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont été synthétisés et testés pour affinité au récepteur CD36 par nos collaborateurs.
De plus, nous avons effectué une réaction de couplage en solution entre un dipeptide possédant un résidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une variété d’amines secondaires (couplage A3) afin d’accéder à des mimes rigides d’aza-lysine. Ces sous-unités ont ensuite été incorporées sur support solide afin de générer sept nouveaux azapeptides avec des dérivés aza-lysine à la position Trp4 du GHRP-6.
Enfin, une réaction de cyclisation 5-exo-dig a été développée pour la synthèse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une série de groupements benzyliques à la position 4 de l’hétérocycle a été rendue possible grâce à un couplage Sonogashira précédant la réaction de cyclisation. Les propriétés conformationnelles de cette nouvelle famille de composés ont été étudiées par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN d’un tétrapeptide modèle. L’activité biologique de deux mimes peptidiques, possédant un résidu N-amino-4-méthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one à la position Trp4 du GHRP-6, a aussi été examinée.
L’ensemble de ces travaux devrait contribuer à l’avancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le développement d’azapeptides en tant que ligands du récepteur CD36. De plus, les résultats obtenus devraient encourager davantage l’utilisation d’azapeptides comme peptidomimétiques grâce à leur nouvelle facilité de synthèse et la diversité grandissante au niveau de la chaîne latérale des acides aminés « aza ». / Azapeptides are peptide mimics in which the CH alpha in one or more amino acids has been replaced with a nitirogen atom. Such a modification tends to induce beta turn conformations in peptides, because of the consequences of lone–pair lone–pair repulsion between the two adjacent nitrogens and the planar geometry of the urea in the semicarbazide moiety. Furthermore, the semicarbazide increases protease resistance and is chemically more stable than its amide counterpart. Despite the potential advantages of using azapeptides mimics, their synthesis has been hampered by the solution-phase construction of substituted hydrazines prior to their incorporation into peptide sequences. Growth Hormone Releasing Peptide 6 sequence (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) is a synthetic hexapeptide that binds to two distinct receptor: the Growth Hormone Secretatgogue Receptor 1a (GHS-R1a) and the Cluster of Differentiation 36 (CD36) receptor. The body of my Ph.D thesis has been generally targeted towards two objectives: (a) the development of azapeptide analogs of GHRP-6 with enhanced receptor selectivity and (b) the elaboration of a new synthetic approach for combinatorial submonomer azapeptide synthesis.
In response to the first objective, 49 aza-GHRP-6 derivatives were synthesized and evaluated for receptor binding and biological activity. From this library, certain candidates were identified which exhibited decreased affinity for the GHS-R1a receptor with maintained affinity for the CD36 receptor. Furthermore, in studying their anti-angiogenic properties, our collaborators have identified aza-GHRP-6 analogs, which caused a marked decrease in microvascular sprouting in choroid explants, as well as another displaying potential to increase angiogenesis.
A new approach for the combinatorial synthesis of azapeptides was developed to better conduct SAR studies using azapeptides. This method features the chemoselective alkylation and deprotection of a resin-bound semicarbazone building block. The scope of the methodology was further expanded by the development of reaction conditions for the
chemoselective N-arylation of this semicarbazone residue, yielding 13 aza-GHRP-6 derivatives with aza-arylglycines residues at the D-Trp2 and Trp4 positions.
The elaboration of a methodology based on the chemoselective alkylation and deprotection of a semicarbazone has allowed for greater aza-amino acid side chain diversity, enabling for example, the efficient incorporation of aza-propargylglycine residues into peptide sequences. Considering the reactivity of alkynes, we developed reaction conditions for in situ formation of aromatic azides, followed by a 1,3-dipolar cycloaddition reaction on solid support to yield aza-1-aryl,2,3-triazole-3-alanine residues as tryptophan mimics. Seven aza-GHRP-6 analogs were synthesized and subsequently tested for binding to the CD36 receptor by our collaborators.
Moreover, the coupling reaction between an aza-propargylglycine-containing dipeptide building block, paraformaldehyde and a variety of secondary amines (A3 coupling) was accomplished in solution to provide access to rigid aza-lysine mimics. These aza-dipeptides were subsequently incorporated at the Trp4 position of seven new aza-GHRP-6 analogues using a solid-phase protocol, and the resulting azaLys mimics were tested for binding towards the CD36 receptor.
Finally, conditions for a 5-exo-dig cyclization of an aza-propargylglycine residue were developed to give N-amino imidazolin-2-ones as turn-inducing peptide mimics. Their modification at the 4 position was achieved using a Sonogashira coupling protocol prior to the cyclization step. The conformational properties of these new heterocyclic motifs were assessed by X-ray crystallography and NMR spectroscopy on a tetrapeptide model system. The incorporation of N-amino-4-methyl- and 4-benzyl-imidazolin-2-ones at the Trp4 position of GHRP-6 was further accomplished and the biological evaluation of the peptidomimetics was examined.
Taken together, these results should lead to a better understanding of the structural and conformational factors responsible for binding and biological activity of azapeptide ligands of the CD36 receptor. Furthermore, the submonomer approach for azapeptide synthesis developed should promote the use of azapeptides as peptide mimics, given its accessibility and the increased aza-amino acid side-chain diversity available.
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Preparations selectives de derives du 7-oxanorborna-2,5-diene : utilisation comme formes masquées de composés acetyleniques / Selective preparation of derivatives 7-oxanorborna-2,5-dienes : masked forms of acetylenic compoundsSultan, Nisrine 09 September 2011 (has links)
En vue d’effectuer des préparations sélectives de composés hétérocycliques, une étude de la synthèse et de la réactivité de 7-oxanorborna-2,5-diènes portant des groupes électroattracteurs différents sur les positions 2 et 3 a été réalisée. Ces composés sont des formes masquées de composés acétyléniques dissymétriques.Dans un premier temps, nous avons optimisé une nouvelle méthode de synthèse sélective d’acétylènedicarboxylates dissymétriques par mono-transestérification d’acétylènedicarboxylates de dialkyle symétriques avec des alcools en présence de la lipase de Candida rugosa. Cette méthode nous a permis d’obtenir les diesters dissymétriques avec de bons rendements et une haute sélectivité a priori inattendue.Dans un second temps, nous avons développé des synthèses régiosélectives de dérivés de l’acide 7-oxanorborna-2,5-diène-2,3-dicarboxylique selon deux stratégies. Dans une première approche, une réaction de Diels-Alder intramoléculaire entre un furane et un composé acétylénique reliés par une agrafe siliciée a été réalisée, suivie d’une coupure des liaisons Si-C. Cette cycloaddition [4+2] s’effectue uniquement en présence de MeAlCl2 avec des rendements moyens. Dans certains cas, la coupure des liaisons Si-C conduit aux diesters désirés. Dans une deuxième approche, une mono-saponification d’oxanorbornadiène-2,3-dicarboxylates de dialkyle a permis d’accéder régiosélectivement à des monoacides et des réactions de couplage avec des amines ou des alcools ont conduit sélectivement à des dérivés présentant deux groupes électroattracteurs différents.Dans une dernière partie, nous avons effectué la préparation régiosélective de 3-pyrrolines par cycloaddition [2+3] d’un ylure d’azométhine suivie d’une réaction de rétro-Diels-Alder à partir des 7-oxanorbornadiènes comportant deux groupes électroattracteurs différents. La préparation aisée de 3-pyrrolines condensées non décrites dans la littérature a été obtenue par formation inattendue d’un motif succinimide dans le cas des amidoesters.En conclusion, il apparaît que la présence du groupe éthyle en tête de pont des 7-oxanorborna-2,5-diènes semble suffisante pour contrôler la régiosélectivité de ces cycloadditions. / In order to selectively prepare heterocyclic compounds, a study of the synthesis and reactivity of 7-oxanorborna-2,5-dienes with different electron-withdrawing groups on the 2 and 3 positions was performed. These compounds are masked forms of unsymmetrical acetylenic compounds. At first, we have optimized a new method for the selective synthesis of unsymmetrical diesters by transesterification of symmetrical dialkyl acetylenedicarboxylates in the presence of Candida rugosa lipase. This unexpectedly highly selective method allowed us to obtain unsymmetrical acetylenedicarboxylates in good yields.In a second part, we have developed a regioselective synthesis of 7-oxanorborna-2,5-diene-2,3-dicarboxylic acid derivatives according to two strategies. In one approach, an intramolecular Diels-Alder reaction between a furan and an acetylenic compound connected by silicon-containing tethers was performed, followed by a cleavage of the Si-C bonds. This [4+2] cycloaddition was carried in the presence of a Lewis acid, only MeAlCl2 gave the expected product and so in moderate yields. In most cases, the cleavage of Si-C bonds leads to the desired diesters. In a second approach, a mono-saponification of dialkyl oxanorbornadiene-2,3-dicarboxylates provided access regioselectively to mono-acids and coupling reactions with amines or alcohols selectively led to poly-functionalized products containing two different electron-withdrawing groups.In the last part, we have regioselectively prepared 3-pyrrolines by [2+3] cycloaddition of an azomethine ylide to 7-oxanorbornadienes bearing electroattracting groups followed by a retro-Diels-Alder reaction. An easy synthesis of previously unknown condensed 3-pyrrolines was obtained by formation of an unexpected succinimide pattern from amidoesters. In conclusion, it appears that the presence of an ethyl group on the bridgehead carbon atom of 7-oxanorborna-2,5-dienes seems sufficient to control the regioselectivity of these cycloadditions.
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Méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides: application à la synthèse d’analogues aza-GHRP-6 en tant que ligands du récepteur CD36Proulx, Caroline 07 1900 (has links)
Les azapeptides sont des mimes peptidiques où le carbone alpha d’un ou de plusieurs acides aminés est remplacé par un atome d’azote. Cette modification tend à stabiliser une conformation en repliement beta en raison de la répulsion électronique entre les paires d’électrons libres des atomes d’azote adjacents et de la géométrie plane de l’urée. De plus, le résidu semicarbazide a une meilleure résistance face aux protéases en plus d’être chimiquement plus stable qu’une liaison amide. Bien que les propriétés des azapeptides en fassent des mimes peptidiques intéressants, leurs méthodes de synthèses font appel à la synthèse laborieuse d’hydrazines substituées en solution. Le peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) est un hexapeptide synthétique qui possède une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs GHS-R1a et CD36. Les travaux effectués au cours de mon doctorat qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à atteindre deux objectifs: (1) le développement d’analogues du peptide GHRP-6 sélectif à un seul récepteur et (2) la mise au point d’une nouvelle méthodologie pour la synthèse combinatoire d’azapeptides.
En réponse au premier objectif, la synthèse parallèle de 49 analogues aza-GHRP-6 a été effectuée et certains candidats sélectifs au récepteur CD36 ont été identifiés. L’étude de leurs propriétés anti-angiogéniques, effectuée par nos collaborateurs, a également permis d’identifier des candidats intéressants pour le traitement potentiel de la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Une nouvelle approche pour la synthèse combinatoire d’azapeptides, faisant appel à l’alkylation et la déprotection chimiosélective d’une sous-unité semicarbazone ancrée sur support solide, a ensuite été développée. La portée de cette méthodologie a été augmentée par la découverte de conditions permettant l’arylation régiosélective de cette sous-unité semicarbazone, donnant accès à treize nouveaux dérivés aza-GHRP-6 possédant des résidus aza-arylglycines aux positions D-Trp2 et Trp4.
L’élaboration de conditions propices à l’alkylation et la déprotection chimiosélective de la semicarbazone a donné accès à une variété de chaînes latérales sur
l’acide aminé « aza » préalablement inaccessibles. Nous avons, entre autres, démontré qu’une chaîne latérale propargyl pouvait être incorporée sur l’acide aminé « aza ». Tenant compte de la réactivité des alcynes, nous avons ensuite élaboré des conditions réactionnelles permettant la formation in situ d’azotures aromatiques, suivie d’une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire sur support solide, dans le but d’obtenir des mimes de tryptophane. Sept analogues du GHRP-6 ont été synthétisés et testés pour affinité au récepteur CD36 par nos collaborateurs.
De plus, nous avons effectué une réaction de couplage en solution entre un dipeptide possédant un résidu aza-propargylglycine, du paraformaldehyde et une variété d’amines secondaires (couplage A3) afin d’accéder à des mimes rigides d’aza-lysine. Ces sous-unités ont ensuite été incorporées sur support solide afin de générer sept nouveaux azapeptides avec des dérivés aza-lysine à la position Trp4 du GHRP-6.
Enfin, une réaction de cyclisation 5-exo-dig a été développée pour la synthèse de N-amino imidazolin-2-ones en tant que nouveaux mimes peptidiques. Leur fonctionnalisation par une série de groupements benzyliques à la position 4 de l’hétérocycle a été rendue possible grâce à un couplage Sonogashira précédant la réaction de cyclisation. Les propriétés conformationnelles de cette nouvelle famille de composés ont été étudiées par cristallographie aux rayons X et spectroscopie RMN d’un tétrapeptide modèle. L’activité biologique de deux mimes peptidiques, possédant un résidu N-amino-4-méthyl- et 4-benzyl-imidazolin-2-one à la position Trp4 du GHRP-6, a aussi été examinée.
L’ensemble de ces travaux devrait contribuer à l’avancement des connaissances au niveau des facteurs structurels et conformationnels requis pour le développement d’azapeptides en tant que ligands du récepteur CD36. De plus, les résultats obtenus devraient encourager davantage l’utilisation d’azapeptides comme peptidomimétiques grâce à leur nouvelle facilité de synthèse et la diversité grandissante au niveau de la chaîne latérale des acides aminés « aza ». / Azapeptides are peptide mimics in which the CH alpha in one or more amino acids has been replaced with a nitirogen atom. Such a modification tends to induce beta turn conformations in peptides, because of the consequences of lone–pair lone–pair repulsion between the two adjacent nitrogens and the planar geometry of the urea in the semicarbazide moiety. Furthermore, the semicarbazide increases protease resistance and is chemically more stable than its amide counterpart. Despite the potential advantages of using azapeptides mimics, their synthesis has been hampered by the solution-phase construction of substituted hydrazines prior to their incorporation into peptide sequences. Growth Hormone Releasing Peptide 6 sequence (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) is a synthetic hexapeptide that binds to two distinct receptor: the Growth Hormone Secretatgogue Receptor 1a (GHS-R1a) and the Cluster of Differentiation 36 (CD36) receptor. The body of my Ph.D thesis has been generally targeted towards two objectives: (a) the development of azapeptide analogs of GHRP-6 with enhanced receptor selectivity and (b) the elaboration of a new synthetic approach for combinatorial submonomer azapeptide synthesis.
In response to the first objective, 49 aza-GHRP-6 derivatives were synthesized and evaluated for receptor binding and biological activity. From this library, certain candidates were identified which exhibited decreased affinity for the GHS-R1a receptor with maintained affinity for the CD36 receptor. Furthermore, in studying their anti-angiogenic properties, our collaborators have identified aza-GHRP-6 analogs, which caused a marked decrease in microvascular sprouting in choroid explants, as well as another displaying potential to increase angiogenesis.
A new approach for the combinatorial synthesis of azapeptides was developed to better conduct SAR studies using azapeptides. This method features the chemoselective alkylation and deprotection of a resin-bound semicarbazone building block. The scope of the methodology was further expanded by the development of reaction conditions for the
chemoselective N-arylation of this semicarbazone residue, yielding 13 aza-GHRP-6 derivatives with aza-arylglycines residues at the D-Trp2 and Trp4 positions.
The elaboration of a methodology based on the chemoselective alkylation and deprotection of a semicarbazone has allowed for greater aza-amino acid side chain diversity, enabling for example, the efficient incorporation of aza-propargylglycine residues into peptide sequences. Considering the reactivity of alkynes, we developed reaction conditions for in situ formation of aromatic azides, followed by a 1,3-dipolar cycloaddition reaction on solid support to yield aza-1-aryl,2,3-triazole-3-alanine residues as tryptophan mimics. Seven aza-GHRP-6 analogs were synthesized and subsequently tested for binding to the CD36 receptor by our collaborators.
Moreover, the coupling reaction between an aza-propargylglycine-containing dipeptide building block, paraformaldehyde and a variety of secondary amines (A3 coupling) was accomplished in solution to provide access to rigid aza-lysine mimics. These aza-dipeptides were subsequently incorporated at the Trp4 position of seven new aza-GHRP-6 analogues using a solid-phase protocol, and the resulting azaLys mimics were tested for binding towards the CD36 receptor.
Finally, conditions for a 5-exo-dig cyclization of an aza-propargylglycine residue were developed to give N-amino imidazolin-2-ones as turn-inducing peptide mimics. Their modification at the 4 position was achieved using a Sonogashira coupling protocol prior to the cyclization step. The conformational properties of these new heterocyclic motifs were assessed by X-ray crystallography and NMR spectroscopy on a tetrapeptide model system. The incorporation of N-amino-4-methyl- and 4-benzyl-imidazolin-2-ones at the Trp4 position of GHRP-6 was further accomplished and the biological evaluation of the peptidomimetics was examined.
Taken together, these results should lead to a better understanding of the structural and conformational factors responsible for binding and biological activity of azapeptide ligands of the CD36 receptor. Furthermore, the submonomer approach for azapeptide synthesis developed should promote the use of azapeptides as peptide mimics, given its accessibility and the increased aza-amino acid side-chain diversity available.
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