Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les composés organoborés constituent des outils remarquables en synthèse organique de par leur chimie très diversifiée. Les travaux présentés dans ce mémoire abordent de nouveaux aspects de leur réactivité. Une méthode de synthèse rapide et efficace de 9-hydroxyfluorènes est décrite via une séquence tandem Suzuki/ aldolisation phénolique. Ce processus a été ensuite étendu aux 9-aminofluorènes en ajoutant simplement comme troisième partenaire diverses amines au milieu réactionnel. Des hypothèses mécanistiques sont proposées pour rationaliser ces résultats expérimentaux. Dans une deuxième partie, est présentée une étude articulée autour de la mise en œuvre de réactions ène sur des diènes borylés 1,3. Les produits ainsi obtenus sont ensuite utilisés comme intermédiaires clé de structures polycycliques plus complexes. Enfin, le troisième chapitre est consacré à une nouvelle voie d'accès aux pyrroles C-fusionnés à partir de diènes cycliques borylés, ces derniers étant préparés par hydroboration d'énynes, bora-Wittig ou métathèse. Une grande diversité structurale est alors accessible à partir de ces précurseurs d'accès aisé. / Organoboron compounds are remarkable tools in organic synthesis due to their very diversified chemistry. The work presented in this thesis addresses new aspects of their reactivity. A rapid and efficient synthesis of 9-hydroxyfluorenes is described via a tandem Suzuki/phenol aldolisation sequence. This process was then extended to 9-aminofluorenes by simply adding various amines to the reaction medium as the third partner. Mechanistic hypotheses are proposed to rationalize these experimental results. In a second part, was presented a study articulated around the implementation of ene reactions on borylated 1,3-dienes. The products thus obtained are then used as key intermediates of more complex polycyclic scaffolds. Finally, the third chapter is dedicated to a new access to C-fused pyrroles from borylated cyclic dienes, the latter being prepared by hydroboration of enynes, boron-Wittig or metathesis reactions. A great structural diversity is then accessible from these easily prepared precursors.

Ce travail de thèse est consacré à la synthèse de nouveaux dérivés d'acides pulviniques et à l'évaluation de leurs propriétés antioxydante et radioprotectrice. Cette étude a été réalisée dans le but de développer de nouveaux agents de protection contre les rayonnements ionisants. Une nouvelle voie d'accès à des dérivés d'acides pulviniques a été mise au point en partant du L-tartrate de diméthyle. Elle est basée notamment sur une étape de cyclisation de Dieckmann, une déshydratation et un couplage de Suzuki-Miyaura. Elle permet une préparation efficace et concise de différents dérivés d'acides pulviniques : des dérivés tétroniques comportant un a-hydroxyester, des dérivés pulviniques monosubstitués et des pulvinates de méthyle. Une modification de cette méthode a été réalisée afin de préparer des pulvinones. Cette stratégie conduit en quatre étapes aux pulvinones souhaitées. La rapidité de cette méthode est apportée par un processus tandem, réalisé en dernière étape, mettant en jeu une cyclisation de Dieckmann et une b-élimination. Une synthèse d'acides 3-aryltétramiques a également été mise au point afin de préparer des dérivés azotés d'acides pulviniques. L'activité antioxydante des composés préparés a ensuite été évaluée à l'aide de différents tests : DPPH, ABTS, protection de la thymidine et de l'ADN et étude de la peroxydation lipidique. Ces évaluations ont permis de définir des relations structure-activité intéressantes des dérivés pulviniques. Elles ont montré que plusieurs dérivés possédaient de très bonnes actvités antioxydantes. Enfin, des tests de radioprotection sur des cellules TK6 et des souris ont pu être réalisés sur une sélection de composés.

La recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique est un enjeu majeur pour la communauté scientifique et actuellement, 60% des médicaments utilisés cliniquement sont des produits naturels ou leurs analogues. Dans ce contexte, afin d'être capable de générer rapidement une bibliothèque de composés, le développement d'outils de synthèse efficaces est fondamental et c'est dans cette optique que s'inscrit le travail mené au cours de cette thèse. Les produits d'origine marine sont une source d'inspiration considérable dans le domaine de la création de nouveaux médicaments. Lors de ce travail, une attention particulière a été accordée à la ningaline B et à ses analogues avec pour objectif de mettre au point une voie d'accès simple et efficace. En effet, si la capacité de la forme hexaméthyléther à reverser la résistance aux anticancéreux par inhibition de la glycoprotéine-P a déjà été rapportée dans la littérature, l'étude d'analogues n'a été que peu exploitée.Dans ce contexte, une voie de synthèse reposant sur une étape clé de double couplage de Suzuki-Miyaura sur un dérivé (pseudo)dihalogéné symétrique a été proposée. Cette étape a fait l'objet d'une étude approfondie en envisageant deux approches. La première approche, basée sur des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, a été de type simultané. Ainsi, à la manière d'une réaction multicomposante, tous les réactifs sont introduits dès le départ dans le milieu réactionnel. Cette méthode a montré des résultats intéressants dans le cas où deux dérivés borés électroniquement différents sont employés. En revanche, il a été montré que l'utilisation d'espèces borés électroniquement similaires était peu viable avec l'obtention d'un mélange statistique en produits de dicouplage. Toutefois, la préparation des cibles visées requérant l'utilisation d'aryles borés riches en électrons, une autre approche, séquentielle, a été envisagée. Après un travail d'optimisation sur des substrats simplifiés, avec pour objectif de disposer de conditions efficaces, adaptables, faciles avec des réactifs standards, une méthode de monoarylation de dérivés (pseudo)dihalogénés symétriques a été mise en place. Le champ d'application a ensuite été élargi en incluant les noyaux pyrroles nécessaires à la synthèse de la ningaline B et de ses dérivés. Ces travaux ont permis d'accéder aux molécules ciblées. En effet, une fois, les teraryles préparés, quelques étapes de manipulations fonctionnelles permettront d'avoir rapidement accès à de nombreux analogues. D'autre part, les motifs pouvant être obtenus par ce type de séquence réactionnelle pourraient être facilement dérivatisables afin de générer une bibliothèque d'analogues.

Face à l'apparition alarmante et continue de résistance massive des bactéries à l'arsenal actuel d'antibiotiques, la recherche de nouveaux agents antibactériens est actuellement un enjeu sociétal de tout premier ordre. Bien que connus depuis plus de 50 ans, les thiopeptides antibiotiques suscitent actuellement un très fort regain d'intérêt de la communauté scientifique internationale en raison de leurs propriétés antibactériennes remarquables, notamment contre les staphylococcus areus résistants à la méthiciline et les enterococci résistants à la vancomycine, impliquées dans de nombreuses infections qui engagent la vie des patients, et qui s'exercent de façon très intéressante selon deux modes d'action d'inhibition de la synthèse protéique originaux et encore inexploités en thérapie antibiotique humaine. Le travail développé s'inscrit dans ce programme international de valorisation pharmacologique qui repose pour une grande part sur le développement d'approches synthétiques rapides et modulables. Le projet a été centré en particulier sur la conception et la mise en oeuvre de nouveaux plans de synthèse des unités centrales di- ou trithiazolylpyridines, appelées coeurs hétérocycliques, communs à de nombreux thiopeptides de la série d et qui représentent les principaux défis synthétiques. Dans le cadre d'un programme de recherche du laboratoire ciblé sur l'étude de nouvelles méthodes de fonctionnalisation directe d'aromatiques et d'hétérocyclique, un premier travail méthodologique d'étude de la fonctionnalisation directe dans deux séries structurellement représentatives, thiazole-4-carboxylate et 2-cétothiazole, a été réalisé. Ainsi, une nouvelle méthodologie originale d'hétéroarylation directe pallado-catalysée régioselective du thiazole-4-carboxylate de tert-butyle avec une large gamme d'halogéno(hétéro)aromatiques a été développée avec succès. Une seconde méthodologie originale d'hétéroarylation directe de 4-bromo-2-cétothiazoles selon une séquence réactionnelle de boroylation pallado-catalysée suivie d'un couplage de Suzuki-Miyaura (BSC) a également été développée. Un second travail a porté sur l'exploitation des deux méthodologies de fonctionnalisation directe en série thiazolique développées et associées à la méthodologie de construction thiazolique de Hantzsch pour proposer et mettre en oeuvre un nouveau plan de synthèse expéditif et général d'accès aux coeurs hétérocycliques communs à une grande majorité des thiopeptides de la série d basé sur la fonctionnalisation séquencée d'un précurseur pyridinique aisément accessible. En particulier, la stratégie envisagée a permis, à partir des esters 5-bromopicolinates, la préparation tout d'abord d'un analogue thiazolique du coeur hétérocyclique des sulfomycines puis celle des coeurs hétérocycliques des micrococcines et des amithiamicynes.

Face à l’apparition alarmante et continue de résistance massive des bactéries à l’arsenal actuel d’antibiotiques, la recherche de nouveaux agents antibactériens est actuellement un enjeu sociétal de tout premier ordre. Bien que connus depuis plus de 50 ans, les thiopeptides antibiotiques suscitent actuellement un très fort regain d’intérêt de la communauté scientifique internationale en raison de leurs propriétés antibactériennes remarquables, notamment contre les staphylococcus areus résistants à la méthiciline et les enterococci résistants à la vancomycine, impliquées dans de nombreuses infections qui engagent la vie des patients, et qui s’exercent de façon très intéressante selon deux modes d’action d’inhibition de la synthèse protéique originaux et encore inexploités en thérapie antibiotique humaine. Le travail développé s’inscrit dans ce programme international de valorisation pharmacologique qui repose pour une grande part sur le développement d’approches synthétiques rapides et modulables. Le projet a été centré en particulier sur la conception et la mise en oeuvre de nouveaux plans de synthèse des unités centrales di- ou trithiazolylpyridines, appelées coeurs hétérocycliques, communs à de nombreux thiopeptides de la série d et qui représentent les principaux défis synthétiques. Dans le cadre d’un programme de recherche du laboratoire ciblé sur l’étude de nouvelles méthodes de fonctionnalisation directe d’aromatiques et d’hétérocyclique, un premier travail méthodologique d’étude de la fonctionnalisation directe dans deux séries structurellement représentatives, thiazole-4-carboxylate et 2-cétothiazole, a été réalisé. Ainsi, une nouvelle méthodologie originale d’hétéroarylation directe pallado-catalysée régioselective du thiazole-4-carboxylate de tert-butyle avec une large gamme d’halogéno(hétéro)aromatiques a été développée avec succès. Une seconde méthodologie originale d’hétéroarylation directe de 4-bromo-2-cétothiazoles selon une séquence réactionnelle de boroylation pallado-catalysée suivie d’un couplage de Suzuki-Miyaura (BSC) a également été développée. Un second travail a porté sur l’exploitation des deux méthodologies de fonctionnalisation directe en série thiazolique développées et associées à la méthodologie de construction thiazolique de Hantzsch pour proposer et mettre en oeuvre un nouveau plan de synthèse expéditif et général d’accès aux coeurs hétérocycliques communs à une grande majorité des thiopeptides de la série d basé sur la fonctionnalisation séquencée d’un précurseur pyridinique aisément accessible. En particulier, la stratégie envisagée a permis, à partir des esters 5-bromopicolinates, la préparation tout d’abord d’un analogue thiazolique du coeur hétérocyclique des sulfomycines puis celle des coeurs hétérocycliques des micrococcines et des amithiamicynes. / Facing the alarmist and constant emergence of novel resistances of bacteria to the current arsenal of antibiotics, the research of novel antibacterial agents is of main importance in our modern society. Though being well-known since 50 years, the thiopeptide family display a high renewed of interest due to their high antibacterial properties against the Gram-positive bacteria, including the multi-drugs resistant staphylococcus areus strains (MRSA) and vancomycinresistant enterococci (VRE), through interestingly two original modes of action of the inhibition of the protein synthesis, yet unexploited by human therapeutics. The present work takes part of the current active international research program of pharmalogical valorisation of thiopeptides as novel human antibacterial therapeutics and one of the major points is the development of innovative and versatile synthetic approaches. Toward this direction, the project is mainly based upon the design of original synthetic strategy to the most synthetically challenging di- or trithiazolypyridines heterocyle cores of thiopeptide of serie d. In the course of a current research program on the development of metallo-catalyzed direct C-H(X) functionnalization in heteroaromatics series, the first part of this work had been focused on the setting of two innovative direct C-H(X) functionnalization methodologies in two structurally representative scaffolds, thiazole-4-carboxylate and 2- ketothiazoles. Thus, the direct regioselective C-H heteroarylation of thiazole-4-carboxylate as well as the direct C-Br heteroarylation of 4-bromo-2-ketothiazole through a boroylation Suzuki coupling sequence (BSC) have been examined. The last part of the work has been focused on the use of both novel direct C-H(Br) functionalization methodologies in thiazole series combined with the Hantzsch thiazole synthesis to propose a novel general and versatile synthetic approach toward the common heterocyclic cores of several thiopeptides of serie d through a pyridine modulation strategy from a ready available pyridine precursor. In particular, the novel developed strategy has been sucessfully applied to the preparation of the sulfomycinamate thio-analog as well as the heterocyclic cores of micrococcins and amithiamycins.

Nombreux produits naturels ou non possédant des propriétés biologiques variées. De même, les composés de ce type ont été largement utilisés en catalyse asymétrique principalement comme ligands.Ce travail de thèse repose sur le développement de nouveaux ligands issus de la biomasse et plus particulièrement de deux dianhydrohexitols l’isomannide et de l’isoidide en vue de leur évaluation pour le couplage atroposélectif de composés biaryliques.Deux familles de ligands diamines ont été formées. Ils appartiennent soit à la série isoidide, les deux groupements azotés étant en position exocyclique soit à la série isomannide ceux ci étant fixés en position endocyclique.Ces divers composés ont été utilisés comme ligands du cuivre (I) dans le couplage oxydant decomposés biaryliques (couplage du 2-naphtol et du 2-hydroxy-3-naphtoate de méthyle). Les meilleurs résultats ont été obtenus en série isomannide à l’aide d’une diamine primaire. Ainsi un excès énantiomérique maximun de 15% a été observé lors de la formation du BINOL en présence d’iodure de cuivre. Quant au couplage du 2-hydroxy-3-naphtoate de méthyle catalysée avec le chlorure de cuivre 76% de rendement avec 69% d’excès énantiomérique ont été obtenus. Pour ce dernier, en série isoidide, les rendements restent faibles et les excès ne dépassent pas les 15%. Cette différence de comportement à été attribuée à la formation possible d’un complexe mettant en jeu un ligand bidente. Ce dernier ne peut se former qu’en série isomannide ; la distance déterminée à l’aide du logiciel SPARTAN entre les deux groupements amine primaire étant de l’ordre de 4,9 Å alors que celle indiquée pour la série isoidide de l’ordre de 5.9 Å. Les meilleures conditions ont été mises à profit pour étudier d’autres homocouplages de 2-hydroxyestersnaphtoïques ainsi que des couplages croisés.En complément de ce travail, une étude préliminaire de couplage de Suzuki catalysée au palladium a été initiée. Elle met en jeu des ligands phosphorés comportant un seul motif tétrahydrofuranique ou conservant la structure bicyclique des dianhydrohexitols ainsi que des ligands diazotés. / Chiral biarylic paterns are present in severalnatural products or in compounds present biologicalproperties. This type of compounds was also used inasymmetric catalysis.This work is based on the developpement ofnew ligands from biomass mainly from twodianhydrohexitols, isomannide and isoidide, and theirevaluation in atroposelective coupling of birayliccompounds.Two families of diamine ligands were formed.They belong to isoidide series or isomannide series,where the two substituants are respectively in exocyclicand in endocylic position.These compounds were used as copper (I)ligands for oxidative coupling of biarylic compounds(coupling of 2-naphtol and methyl 2-hydroxy-3-naphtoate).During BINOL formation, a maximumenantiomeric excess of 15% was observed in thepresence of copper iodide. With methyl 2-hydroxy-3-naphtoate in the presence of copper chloride, 69% ofenantiomeric excess and 76% of yield were observed.With ligands from isoidide series, yields are weak andthe excess does not exceed 15% for the last substrate.This behavior could be explained by the formation of acopper complex with a bidentate ligand. This complexcan be formed only in isomannide series; the distancebetween the two primary amines, calculated withSPARTAN software, was found around 4.9 Å forisomannide series and 5.9 Å for isoidide series. Thebest conditions were involved in the study ofhomocoupling of naphtoic 2-hydroxyesters and crosscoupling.In addition to this work, a preliminary study ofthe Suzuki coupling involving phosphorous ligandspresenting a single tetrahydrofuranic ring or keepingbicycle of dianhydrohexitol structures along withdinitrogen ligands were evluated.

La recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique est un enjeu majeur pour la communauté scientifique et actuellement, 60% des médicaments utilisés cliniquement sont des produits naturels ou leurs analogues. Dans ce contexte, afin d’être capable de générer rapidement une bibliothèque de composés, le développement d’outils de synthèse efficaces est fondamental et c’est dans cette optique que s’inscrit le travail mené au cours de cette thèse. Les produits d’origine marine sont une source d’inspiration considérable dans le domaine de la création de nouveaux médicaments. Lors de ce travail, une attention particulière a été accordée à la ningaline B et à ses analogues avec pour objectif de mettre au point une voie d’accès simple et efficace. En effet, si la capacité de la forme hexaméthyléther à reverser la résistance aux anticancéreux par inhibition de la glycoprotéine-P a déjà été rapportée dans la littérature, l’étude d’analogues n’a été que peu exploitée.Dans ce contexte, une voie de synthèse reposant sur une étape clé de double couplage de Suzuki-Miyaura sur un dérivé (pseudo)dihalogéné symétrique a été proposée. Cette étape a fait l’objet d’une étude approfondie en envisageant deux approches. La première approche, basée sur des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, a été de type simultané. Ainsi, à la manière d’une réaction multicomposante, tous les réactifs sont introduits dès le départ dans le milieu réactionnel. Cette méthode a montré des résultats intéressants dans le cas où deux dérivés borés électroniquement différents sont employés. En revanche, il a été montré que l’utilisation d’espèces borés électroniquement similaires était peu viable avec l’obtention d’un mélange statistique en produits de dicouplage. Toutefois, la préparation des cibles visées requérant l’utilisation d’aryles borés riches en électrons, une autre approche, séquentielle, a été envisagée. Après un travail d’optimisation sur des substrats simplifiés, avec pour objectif de disposer de conditions efficaces, adaptables, faciles avec des réactifs standards, une méthode de monoarylation de dérivés (pseudo)dihalogénés symétriques a été mise en place. Le champ d’application a ensuite été élargi en incluant les noyaux pyrroles nécessaires à la synthèse de la ningaline B et de ses dérivés. Ces travaux ont permis d’accéder aux molécules ciblées. En effet, une fois, les teraryles préparés, quelques étapes de manipulations fonctionnelles permettront d’avoir rapidement accès à de nombreux analogues. D’autre part, les motifs pouvant être obtenus par ce type de séquence réactionnelle pourraient être facilement dérivatisables afin de générer une bibliothèque d’analogues. / New therapeutic targets inversigation is one of the most serious challenges for the scientific community. Nowadays, 60% of clinically used drugs are natural products or their analogs. Thus, the development of new efficient synthetic tools to easily access such library of compounds is crucial. Marin natural products are an important source of inspiration for original drug design. Here we focused on development of an easy and efficient synthesis of ningalin B and its analogs. Indeed, while the literature reports the potential of the hexamethyl ether form to reverse multidrug resistance inhibing P-glycoprotein, only few studies have been done on analogs.Thereby, here we suggest a synthesis based on double Suzuki-Miyaura couplings on symmetrical dihaloarenes as a key step. This is a step to deal with studies in depth and two approaches have been envisaged. The first one relies on a previous simultaneous work in the laboratory. Thus, like a multicomponent reaction, all the starting materials are introduced in the mixture at the beginning of the reaction. This method show promising results when opposed electronic aryl boron derivatives are employ. Nevertheless, using electronic similar boron derivatives, a statistical mixture of dicoupling products is obtained. Since the preparation of our targets only needs the introduction of electron rich aryl moieties, a sequential approach has been envisaged. Preliminary optimizations afford optimal monocoupling conditions on symmetrical dihaloarenes. The scope of the reaction has then been studied including pyrrol nucleuses that are required for the synthesis of ningalins.This work led to desired molecules and analogs can be easily access in a few steps to fulfil a library of compounds.