Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

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Cette thèse décrit l’exploration de techniques de catalyse et de flux continu pour faciliter la fermeture de molécules cycliques tendues. En premier lieu, un catalyseur de palladium permet de fermer un hétérocycle aromatique tendu, la structure benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizine.16 La tension de cycle contribue à donner au système  hautement délocalisé de ces molécules des propriétés photophysiques intéressantes, différentes de celles de leurs analogues non tendus.21,33 Il a été démontré que leur longueur d’onde d’émission maximale peut être modulée de manière prévisible en modifiant les groupes fonctionnels conjugués au système aromatique. Le potentiel d’application en biochimie de ces fluorophores à déplacement de Stokes élevé a été exploré en étiquetant deux protéines en milieu biocompatible. En second lieu, une version catalytique de la cycloaddition de Simmons-Smith a été optimisée. Dans cette transformation, une quantité catalytique d’un sel de zinc permet de former un carbénoïde hautement réactif à partir d’un composé aryldiazométhane. Ce carbénoïde peut réagir avec une grande variété d’alcènes pour former les arylcyclopropanes correspondants. Un catalyseur modifié permet même à la réaction d’avoir lieu en présence d’alcools primaires. Enfin, la manipulation des composés aryldiazométhanes utilisés dans la cyclopropanation décrite ci-haut peut s’avérer risquée vu la toxicité et l’instabilité de ces composés. Pour minimiser ces risques, une méthode pour générer et purifier ces réactifs en flux continu a été développée. De cette manière, le composé dangereux est consommé à mesure qu’il est généré, dans un système fermé. Un large éventail d’aryldiazométhanes peut être produit en solution dans un solvant non-coordinant. La compatibilité de ces solutions avec des systèmes catalytiques requérant des réactifs propres et secs a été démontrée. / This thesis describes the exploration of catalysis and continuous flow techniques towards the formation of strained cyclic molecules. First, a palladium catalyst enables the ring closure of a strained aromatic heterocycle, the benzo[a]imidazo[2,1,5-c,d]indolizine.16 Ring strain gives these molecule’s highly delocalized  system interesting photophysical properties that differ from those of unstrained analogs.21,33 Their emissive properties can be predictably modulated by modifying functional groups conjugated to the aromatic core. These high Stokes-shift fluorophores’ application potential in biochemistry was explored by the biocatalyzed labelling of two proteins in biocompatible media. Second, a catalytic version of the Simmons-Smith cycloaddition was optimized. In this transformation, a catalytic amount of zinc salt allows the formation of a highly reactive carbenoid from an aryldiazomethane precursor. This intermediate can then react with a variety of alkenes, forming the corresponding arylcyclopropanes. A modified catalyst even enables the reaction to proceed in the presence of a primary alcohol group. Finally, the handling of the aryldiazomethane precursors used in the above reaction can be hazardous due to these compound’s instability and toxicity. To minimise these risks, a method to synthesise and purify these reagents in continuous flow was developed. This way, the dangerous chemical is consumed as it is generated, in a closed system. A large array of aryldiazomethane solutions in a non-coordinating solvent can be produced. These solutions’ compatibility with sensitive catalytic systems requiring clean and dry reagents was demonstrated.

De par ses propriétés uniques, le motif cyclopropane est largement répandu dans les composés bioactifs et d’intérêt pharmaceutique. Des efforts d’envergure ont été déployés pour accéder directement à des cyclopropanes substitués. La recherche présentée dans cette thèse décrit de nouvelles méthodes de préparation de cyclopropanes polysubstitués et leur application pour la synthèse de bicyclo[1.1.0]butanes. Pour accéder à une variété de cis-iodocyclopropanes, une zinciocyclopropanation diastéréosélective a été développée en utilisant les réactifs hétéro-dihalocarbénoïdes récemment décrits par le groupe Charette. La procédure a été simplifiée, notamment en augmentant la concentration. L’utilisation de ces nouvelles conditions a permis d’élargir considérablement l’étendue et l’efficacité de la réaction. Bien que leur synthèse soit difficile, les petits systèmes carbobicycliques rigides possède une réactivité unique en tant qu'intermédiaires pour des molécules complexes. Les iodocyclopropanes cis issus du premier projet ont été utilisés pour la synthèse de bicyclo[1.1.0]butanes riches en électrons et substitués aux positions 2-, 2,2- et 2,4. Comme la nature et la position des substituants est opposées à celles des bicyclo[1.1.0]butanes précédemment développés, ces composés peu étudiés jusqu’à maintenant, ont une réactivité intéressante. À l'aide d'un précurseur de carbène diiodosilylméthylboronate, une gem-borosilylcyclopropanation organocatalysée et activée par la lumière visible a été développée et appliquée à de nombreux dérivés du styrène. Cette méthode a permis la préparation de borosilylcyclopropanes 1,1,2-tri- et 1,1,2,2-tétrasubstitués avec un excellent contrôle diastéréosélectif. Différentes réactions de post-fonctionnalisation soulignent la versatilité de cette nouvelle entité. En complément, une gem-borosilylcyclopropanation rapide et efficace médiée par micro-ondes sans catalyseur a été développée. Cette méthode est une alternative aux conditions développées en photochimie. / The cyclopropane moiety is prevalent in bioactive compounds and drug candidates due to its unique properties. Extensive effort has been made to develop straightforward access towards highly substituted cyclopropanes. The research presented in the thesis describes new methods for polysubstituted cyclopropanes and their application in the preparation of bicyclo[1.1.0]butanes. To access a variety of cis-iodocyclopropanes, a diastereoselective zincocyclopropanation using modified conditions was developed by applying hetero-dihalocarbenoids recently reported by the Charette group. The procedure increased the reaction concentration, streamlined the process, and improved the efficiency of the reaction. The substrate scope was significantly expanded using the newly developed conditions. Strained small carbobicyclic systems are valuable synthons for complex molecules despite their challenging synthesis. The cis-iodocyclopropanes resulting from the first project were applied in the synthesis of electron-rich 2–, 2,2– and 2,4–substituted bicyclo[1.1.0]butanes. Since the nature and the position of the substituents were opposite compared to previously developed bicyclo[1.1.0]butanes, the underexplored scaffolds exhibited different reactivity. The organocatalyzed visible-light mediated gem-borosilylcyclopropanation of styrene derivatives was developed using a diiodosilylmethylboronate carbene precursor. The method enabled the preparation of 1,1,2-tri– and 1,1,2,2–tetrasubstituted borosilylcyclopropanes with excellent diastereocontrol. Post-functionalization reactions highlighted the synthetic versatility of the novel entities. A catalyst-free microwave-assisted time-efficient gem-borosilylcyclopropanation reaction was complementary developed, offering an alternative to photochemistry.