La manzamine A est un alcaloïde indolique d'origine marine découvert et isolé en 1986 par T. Higa et son groupe dans des éponges marines du genre Pellina et Haliclona. La Manzamine A montre d'intéressantes activités antibactériennes et antitumorales. La structure unique de la Manzamine A ainsi que ces propriétés biologiques et sa rareté a donné l'impulsion en vue de sa synthèse totale. Au cours d'études préliminaires menées au sein de notre laboratoire, divers dérivés tétracycliques, noyau de base des manzamines, ont été obtenus par polycyclisation anionique. Nous avons donc tenté de tirer avantage de cette nouvelle méthodologie pour synthétiser un analogue indolique. Dans un premier temps, nous avons étudié plus en détail notre polycyclisation anionique. Divers intermédiaires de notre processus en une étape ont pu être isolés ou observés. Ceci nous a permis de proposer un schéma réactionnel détaillé et d'expliquer le diastéréosélectivité des tétracycles isolés. Nous avons également développé une méthode générale et efficace pour synthétiser divers β-céto-phosphonates à partir des acides correspondants. Notre objectif suivant était d'obtenir le macrocyle à treize chaînons. Pour ce faire, pas moins de cinq approches différentes ont été étudiées. Même si nous n'avons jamais obtenu le macrocycle désiré, plusieurs intermédiaires-clés ont ainsi été synthétisés de manière courte et efficace prouvant ainsi la versatilité de notre méthode. Certaines approches peuvent encore faire l'objet d'investigations. Enfin, nous nous sommes attardés à la fonctionnalisation des tétracyles obtenus. Les aziridines et les diones correspondantes sont isolées avec de bons rendements.

Il y a maintenant plus d’un siècle, Irma Goldberg et Fritz Ullmann établissaient les fondements de la catalyse au cuivre en décrivant par l’intermédiaire de plusieurs publications que l’arylation de divers nucléophiles pouvait être réalisée en présence de cuivre métallique. Le potentiel indéniable de cette découverte n’a toutefois été que très peu exploité au cours du 20ème siècle. Il faut attendre l’aube du 21ème siècle pour voir la catalyse au cuivre réellement renaître suite à la mise au point de systèmes catalytiques généralement basés sur un sel de cuivre(I), un ligand bidentate et une base inorganique, systèmes permettant l’emploi de conditions de réaction plus douces.Ces récentes avancées ont logiquement ouvert la voie au développement de nouvelles transformations, ainsi qu’à l’implémentation jusque-là plutôt rare d’étapes cupro-catalysées en synthèse totale de produits naturels et/ou biologiquement actifs. Les couplages de Ullmann et Goldberg modernes permettent en effet d’aborder sous un angle différent la formation de certaines liaisons clés en chimie des substances naturelles, ce qui a permis la mise en place dans ce domaine de nouvelles approches rétrosynthétiques innovantes et, in fine, la préparation efficace et convergente de nombreuses molécules naturelles complexes.Dans ce contexte, les recherches réalisées au cours de cette thèse se sont tout d’abord et principalement focalisées sur le développement d’une nouvelle approche dite par “blocs” pour la formation de macrocycles naturels et/ou biologiquement actifs. Cette stratégie a été appliquée à trois composés différents :la paliurine E, un macrocycle naturel appartenant à la famille des alcaloïdes cyclopeptidiques, le zotiraciclib, un principe actif macrocyclique actuellement en phase clinique pour le traitement de certains cancers, et la marchantine I, un composé bisbibenzylique naturel. Parallèlement, un second sujet indépendant s’inspirant d’une réaction d’alcénylation cupro-catalysée de cyanamides mise au point dans notre laboratoire a également été étudié, et a conduit au développement d’une réaction de métathèse d’oléfines pour la préparation d’une nouvelle classe de cyanamides :les N-alcényl-cyanamides cycliques. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le premier chapitre de cette thèse fait état d'études modèles pour une réaction de métathèse d'alcènes avec fermeture de cycle avec clivage d'un auxiliaire chiral en tandem particulièrement défavorisée. La synthèse des substrats modèles amides et amines y est décrite et les résultats de métathèse y sont présentés. Ces résultats ont mené au développement d'une stratégie de métathèse d'alcènes à relais qui est discutée et appliquée sur un substrat modèle amide.Le second chapitre présente dans un premier temps l'application de la métathèse d'alcènes à relais sur un substrat possédant les chaînes latérales appropriées pour nos efforts synthétiques vers la daphniphylline. Une séquence synthétique mettant en vedette une réaction de cyclopropanation d'un énamide par un diazoacétate est présentée, d'abord sur un substrat modèle puis sur le système menant à la daphniphylline. Une stratégie d'iodoétherification-cyclisation radicalaire est aussi abordée.Le troisième chapitre traite de nos efforts dans le but de développer une cascade de biscyclisation radicalaire particulièrement ambitieuse. Une modification de la stratégie impliquant une fragmentation d'un lien C-Sn comme force motrice est aussi discutée. Nos travaux visant à dénicher un dérivé cristallin afin de déterminer la stéréochimie de nos substrats y sont également présentés. Finalement, le quatrième chapitre expose les résultats préliminaires obtenus dans le cadre du développement d'une nouvelle cascade radicalaire impliquant une cyclisation 5-exo-trig dans un premier temps suivie d'une allylation ou d'une diénylation intermoléculaire. Une étude modèle est décrite avant de passer à une discussion quant à l'application de cette approche sur un système menant à la daphniphylline.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au cours de cette thèse, nous avons cherché à appliquer la réaction de métathèse des oléfines pour synthétiser le tricycle ABC du taxol, une molécule naturelle issue de l'if de l'ouest dans les années 1960. Nous avons pour cela étudié deux rétrosynthèses: - la première s'appuie sur la fermeture du cycle B à huit chaînons par une métathèse relais cyclisante. - la seconde repose sur une métathèse tandem ène-yne-ène permettant la formation en une seule étape des cycles A et B.

Le sujet principal de cette thèse est l'approche synthétique d'une macrolactone naturelle : la wortmannilactone C. Comme la wortmannilactone C possède deux motifs triéniques conjugués, nous nous sommes particulièrement intéressés à la préparation de ces motifs et une méthode a été mise au point pour former des triénols conjugués à l'aide d'un couplage de type Heck entre des iodures diéniques conjugués et des alcools allyliques non protégés. Cette méthode s'est révélée être régiosélective, chimiosélective et compatible avec une large variété d'alcools allyliques. Les conditions de couplage que nous avons mises au point pour former le motif triénol se sont révélées inefficaces pour coupler les fragments complexes devant permettre d'accéder à la wortmannilactone C. De nombreuses autres conditions de couplage ont alors été testées et parmi celles-ci des conditions de type Liebeskind ont permis d'assembler les fragments en formant le triénol conjugué désiré. Cependant la macrolactone obtenue s'est révélée être un diastéréoisomère de la wortmannilactone C, qui a été synthétisé en 23 étapes en considérant la séquence linéaire la plus longue. / The principal subject of this thesis is the synthetic approach to a natural macrolactone: wortmannilactone C. As wortmannilactone C possesses two conjugated trienic moieties, we were particularly interested in the preparation of these moieties and a method was developed to obtain conjugated trienols from conjugated iododienes and allylic alcohols under Heck-type coupling conditions. This method proved to be regioselective, stereoselective and compatible with a large variety of allylic alcohols. The coupling conditions that were developed for the formation of the trienol moiety, revealed to be ineffective to couple the complex fragments to access wortmannilactone C. Numerous other coupling conditions were tested and among them the Liebeskind conditions allowed the coupling of the fragments to access the desired conjugated trienol. However, the obtained macrolactone revealed to be a diastereomer of wortmannilactone C which was synthetized in 23 steps for the longest linear sequence.

Le manuscrit de thèse traite de la synthèse totale de molécules naturelles de structures particulièrement intrigantes. Deux familles de molécules naturelles issues du monde marin ont été ciblées dans ce travail : les halichonadines et les araiosamines.- La famille des halichonadines nous plongent dans le domaine des terpènes d’origine marine. Isolées d’éponges du genre Halichondria, deux structures ont particulièrement retenues notre attention : les halichonadines K et L. En effet, non seulement, ces deux molécules complexes contiennent une partie terpénique de type eudesmane (halichonadine C, un isonitrile naturel) mais aussi un cœur central de nature peptidique constitué, notamment, d’une pipéridine disubstituées par des fonctions acide carboxylique. Une partie est dédiée à comprendre comment dans la nature, des molécules de type isonitrile sont produites et peuvent réagir dans des voies de biosynthèse. Par ailleurs, le travail expérimental s’est organisé de la façon suivante :1- Concevoir une synthèse efficace de l’halichonadine C. Une stratégie au départ de la santonine est développée. La présence d’un groupement isopropyle sur la structure finale s’est avérée poser un nombre important de problèmes. Cependant, un composé très avancé a été obtenu figurant tout le squelette et l’atome d’azote nécessaire à la finalisation de la synthèse de l’halichonadine C.2- Concevoir une synthèse du cœur central permettant de contrôler la stéréochimie relative des deux fonctions carboxyliques en alpha de l’atome d’azote. Plusieurs stratégies ont été étudiées faisant appel notamment à une double addition de Michael ou à des réactions inspirées de la synthèse de la tropinone. Le cœur central est ainsi accessible en un nombre très limité d’étapes.Les résultats sont très encourageants et la quasi-totalité des pièces du puzzle sont là pour entrevoir rapidement la synthèse totale des halichonadines K et L.- La partie consacrée aux araisoamines (A-D, extraites d’éponges du genre Clathria) est exploratoire et permet de proposer des pistes synthétiques prometteuses pour l’accès bio-inspiré à ces molécules naturelles constituants un défi pour le chimiste. Un des défis relevés dans le travail est de concevoir des analogues synthétiques d’intermédiaires biosynthétiques très réactifs tels que des indoles aldéhydiques très instables. Une méthode pour générer in situ de telles entités a été étudiée. Les premières expériences ont été appliquées à la synthèse des « pyridiniums de Discodermia » et apparaissent prometteurs.Les travaux menés s’inscrivent dans « l’art de la synthèse totale » mais sont aussi toujours en lien avec le souci de mieux comprendre « chimiquement » comment des architectures moléculaires complexes s’assemblent au cours des voies de biosynthèse des substances naturelles. / The work described in this PhD dissertation is dedicated to the total synthesis of intriguing natural product structures. Two distinct families of natural substances of marine origin have been targeted in this work: the halichonadins and the araiosamines.- With the halichonadins, we plunge into the marine terpene chemistry. Isolated from sponges of the genus Halichondria, two structures have particularly drawn our attention: halichonadins K and L. Indeed, besides two subunits of terpene origin (namely halichonadin C, a natural isonitrile) with an eudesmane skeleton, a central core of peptidic origin is also original (especially a carboxylic acid disubstituted piperidine ring). A part of the work is dedicated to understanding how, in nature, isonitrile natural products may be formed and may react. The experimental part is organized according to the two following topics:1- Devise an efficient and straightforward total synthesis of halichonadin C. A strategy starting from santonin has been studied and developed. The presence of an isopropyl pending group has attracted many synthetic problems. Anyhow, an advanced intermediate comprising the whole skeleton and the crucial nitrogen atom of the target has been reached and provides good hopes for the access to halichonadin C.2- Conceiving a strategy of the stereocontroled access to the central piperidine ring of halichonadins K and L. Several strategies have been evaluated including the recourse to double Michael additions and reactions inspired by Robinson’s tropinone synthesis. The peptidic central core is now accessible in a limited number of steps.Most of the pieces of the puzzle are in our hands at the end of this PhD to secure a rapid access to the complex targets that constitutes halichonadins K and L.- The chapter dedicated to araiosamines (A-D, isolated from sponges of the genus Clathria) is exploratory and allows to propose promising strategies for a bio-inspired synthesis that constitutes true challenges for the organic chemists. One of the challenges to take up is to prepare highly reactive indole aldehyde units that could be foreseen as chemical equivalents of postulated biosynthetic intermediates. A method to generate in situ such units is studied. The first applications have been directed to the synthesis of “Discodermia pyridiniums” and appear to be promising towards the total synthesis of these molecules.The work conducted during this PhD take place in the framework of the “art of total synthesis”. But, in our strategies, the chemical understanding of biosynthetic pathways is never far away.