Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La manzamine A est un alcaloïde indolique d'origine marine découvert et isolé en 1986 par T. Higa et son groupe dans des éponges marines du genre Pellina et Haliclona. La Manzamine A montre d'intéressantes activités antibactériennes et antitumorales. La structure unique de la Manzamine A ainsi que ces propriétés biologiques et sa rareté a donné l'impulsion en vue de sa synthèse totale. Au cours d'études préliminaires menées au sein de notre laboratoire, divers dérivés tétracycliques, noyau de base des manzamines, ont été obtenus par polycyclisation anionique. Nous avons donc tenté de tirer avantage de cette nouvelle méthodologie pour synthétiser un analogue indolique. Dans un premier temps, nous avons étudié plus en détail notre polycyclisation anionique. Divers intermédiaires de notre processus en une étape ont pu être isolés ou observés. Ceci nous a permis de proposer un schéma réactionnel détaillé et d'expliquer le diastéréosélectivité des tétracycles isolés. Nous avons également développé une méthode générale et efficace pour synthétiser divers β-céto-phosphonates à partir des acides correspondants. Notre objectif suivant était d'obtenir le macrocyle à treize chaînons. Pour ce faire, pas moins de cinq approches différentes ont été étudiées. Même si nous n'avons jamais obtenu le macrocycle désiré, plusieurs intermédiaires-clés ont ainsi été synthétisés de manière courte et efficace prouvant ainsi la versatilité de notre méthode. Certaines approches peuvent encore faire l'objet d'investigations. Enfin, nous nous sommes attardés à la fonctionnalisation des tétracyles obtenus. Les aziridines et les diones correspondantes sont isolées avec de bons rendements.

Il y a maintenant plus d’un siècle, Irma Goldberg et Fritz Ullmann établissaient les fondements de la catalyse au cuivre en décrivant par l’intermédiaire de plusieurs publications que l’arylation de divers nucléophiles pouvait être réalisée en présence de cuivre métallique. Le potentiel indéniable de cette découverte n’a toutefois été que très peu exploité au cours du 20ème siècle. Il faut attendre l’aube du 21ème siècle pour voir la catalyse au cuivre réellement renaître suite à la mise au point de systèmes catalytiques généralement basés sur un sel de cuivre(I), un ligand bidentate et une base inorganique, systèmes permettant l’emploi de conditions de réaction plus douces.Ces récentes avancées ont logiquement ouvert la voie au développement de nouvelles transformations, ainsi qu’à l’implémentation jusque-là plutôt rare d’étapes cupro-catalysées en synthèse totale de produits naturels et/ou biologiquement actifs. Les couplages de Ullmann et Goldberg modernes permettent en effet d’aborder sous un angle différent la formation de certaines liaisons clés en chimie des substances naturelles, ce qui a permis la mise en place dans ce domaine de nouvelles approches rétrosynthétiques innovantes et, in fine, la préparation efficace et convergente de nombreuses molécules naturelles complexes.Dans ce contexte, les recherches réalisées au cours de cette thèse se sont tout d’abord et principalement focalisées sur le développement d’une nouvelle approche dite par “blocs” pour la formation de macrocycles naturels et/ou biologiquement actifs. Cette stratégie a été appliquée à trois composés différents :la paliurine E, un macrocycle naturel appartenant à la famille des alcaloïdes cyclopeptidiques, le zotiraciclib, un principe actif macrocyclique actuellement en phase clinique pour le traitement de certains cancers, et la marchantine I, un composé bisbibenzylique naturel. Parallèlement, un second sujet indépendant s’inspirant d’une réaction d’alcénylation cupro-catalysée de cyanamides mise au point dans notre laboratoire a également été étudié, et a conduit au développement d’une réaction de métathèse d’oléfines pour la préparation d’une nouvelle classe de cyanamides :les N-alcényl-cyanamides cycliques. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le premier chapitre de cette thèse fait état d'études modèles pour une réaction de métathèse d'alcènes avec fermeture de cycle avec clivage d'un auxiliaire chiral en tandem particulièrement défavorisée. La synthèse des substrats modèles amides et amines y est décrite et les résultats de métathèse y sont présentés. Ces résultats ont mené au développement d'une stratégie de métathèse d'alcènes à relais qui est discutée et appliquée sur un substrat modèle amide.Le second chapitre présente dans un premier temps l'application de la métathèse d'alcènes à relais sur un substrat possédant les chaînes latérales appropriées pour nos efforts synthétiques vers la daphniphylline. Une séquence synthétique mettant en vedette une réaction de cyclopropanation d'un énamide par un diazoacétate est présentée, d'abord sur un substrat modèle puis sur le système menant à la daphniphylline. Une stratégie d'iodoétherification-cyclisation radicalaire est aussi abordée.Le troisième chapitre traite de nos efforts dans le but de développer une cascade de biscyclisation radicalaire particulièrement ambitieuse. Une modification de la stratégie impliquant une fragmentation d'un lien C-Sn comme force motrice est aussi discutée. Nos travaux visant à dénicher un dérivé cristallin afin de déterminer la stéréochimie de nos substrats y sont également présentés. Finalement, le quatrième chapitre expose les résultats préliminaires obtenus dans le cadre du développement d'une nouvelle cascade radicalaire impliquant une cyclisation 5-exo-trig dans un premier temps suivie d'une allylation ou d'une diénylation intermoléculaire. Une étude modèle est décrite avant de passer à une discussion quant à l'application de cette approche sur un système menant à la daphniphylline.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au cours de cette thèse, nous avons cherché à appliquer la réaction de métathèse des oléfines pour synthétiser le tricycle ABC du taxol, une molécule naturelle issue de l'if de l'ouest dans les années 1960. Nous avons pour cela étudié deux rétrosynthèses: - la première s'appuie sur la fermeture du cycle B à huit chaînons par une métathèse relais cyclisante. - la seconde repose sur une métathèse tandem ène-yne-ène permettant la formation en une seule étape des cycles A et B.