Le sujet principal de cette thèse est l'approche synthétique d'une macrolactone naturelle : la wortmannilactone C. Comme la wortmannilactone C possède deux motifs triéniques conjugués, nous nous sommes particulièrement intéressés à la préparation de ces motifs et une méthode a été mise au point pour former des triénols conjugués à l'aide d'un couplage de type Heck entre des iodures diéniques conjugués et des alcools allyliques non protégés. Cette méthode s'est révélée être régiosélective, chimiosélective et compatible avec une large variété d'alcools allyliques. Les conditions de couplage que nous avons mises au point pour former le motif triénol se sont révélées inefficaces pour coupler les fragments complexes devant permettre d'accéder à la wortmannilactone C. De nombreuses autres conditions de couplage ont alors été testées et parmi celles-ci des conditions de type Liebeskind ont permis d'assembler les fragments en formant le triénol conjugué désiré. Cependant la macrolactone obtenue s'est révélée être un diastéréoisomère de la wortmannilactone C, qui a été synthétisé en 23 étapes en considérant la séquence linéaire la plus longue. / The principal subject of this thesis is the synthetic approach to a natural macrolactone: wortmannilactone C. As wortmannilactone C possesses two conjugated trienic moieties, we were particularly interested in the preparation of these moieties and a method was developed to obtain conjugated trienols from conjugated iododienes and allylic alcohols under Heck-type coupling conditions. This method proved to be regioselective, stereoselective and compatible with a large variety of allylic alcohols. The coupling conditions that were developed for the formation of the trienol moiety, revealed to be ineffective to couple the complex fragments to access wortmannilactone C. Numerous other coupling conditions were tested and among them the Liebeskind conditions allowed the coupling of the fragments to access the desired conjugated trienol. However, the obtained macrolactone revealed to be a diastereomer of wortmannilactone C which was synthetized in 23 steps for the longest linear sequence.

Le manuscrit de thèse traite de la synthèse totale de molécules naturelles de structures particulièrement intrigantes. Deux familles de molécules naturelles issues du monde marin ont été ciblées dans ce travail : les halichonadines et les araiosamines.- La famille des halichonadines nous plongent dans le domaine des terpènes d’origine marine. Isolées d’éponges du genre Halichondria, deux structures ont particulièrement retenues notre attention : les halichonadines K et L. En effet, non seulement, ces deux molécules complexes contiennent une partie terpénique de type eudesmane (halichonadine C, un isonitrile naturel) mais aussi un cœur central de nature peptidique constitué, notamment, d’une pipéridine disubstituées par des fonctions acide carboxylique. Une partie est dédiée à comprendre comment dans la nature, des molécules de type isonitrile sont produites et peuvent réagir dans des voies de biosynthèse. Par ailleurs, le travail expérimental s’est organisé de la façon suivante :1- Concevoir une synthèse efficace de l’halichonadine C. Une stratégie au départ de la santonine est développée. La présence d’un groupement isopropyle sur la structure finale s’est avérée poser un nombre important de problèmes. Cependant, un composé très avancé a été obtenu figurant tout le squelette et l’atome d’azote nécessaire à la finalisation de la synthèse de l’halichonadine C.2- Concevoir une synthèse du cœur central permettant de contrôler la stéréochimie relative des deux fonctions carboxyliques en alpha de l’atome d’azote. Plusieurs stratégies ont été étudiées faisant appel notamment à une double addition de Michael ou à des réactions inspirées de la synthèse de la tropinone. Le cœur central est ainsi accessible en un nombre très limité d’étapes.Les résultats sont très encourageants et la quasi-totalité des pièces du puzzle sont là pour entrevoir rapidement la synthèse totale des halichonadines K et L.- La partie consacrée aux araisoamines (A-D, extraites d’éponges du genre Clathria) est exploratoire et permet de proposer des pistes synthétiques prometteuses pour l’accès bio-inspiré à ces molécules naturelles constituants un défi pour le chimiste. Un des défis relevés dans le travail est de concevoir des analogues synthétiques d’intermédiaires biosynthétiques très réactifs tels que des indoles aldéhydiques très instables. Une méthode pour générer in situ de telles entités a été étudiée. Les premières expériences ont été appliquées à la synthèse des « pyridiniums de Discodermia » et apparaissent prometteurs.Les travaux menés s’inscrivent dans « l’art de la synthèse totale » mais sont aussi toujours en lien avec le souci de mieux comprendre « chimiquement » comment des architectures moléculaires complexes s’assemblent au cours des voies de biosynthèse des substances naturelles. / The work described in this PhD dissertation is dedicated to the total synthesis of intriguing natural product structures. Two distinct families of natural substances of marine origin have been targeted in this work: the halichonadins and the araiosamines.- With the halichonadins, we plunge into the marine terpene chemistry. Isolated from sponges of the genus Halichondria, two structures have particularly drawn our attention: halichonadins K and L. Indeed, besides two subunits of terpene origin (namely halichonadin C, a natural isonitrile) with an eudesmane skeleton, a central core of peptidic origin is also original (especially a carboxylic acid disubstituted piperidine ring). A part of the work is dedicated to understanding how, in nature, isonitrile natural products may be formed and may react. The experimental part is organized according to the two following topics:1- Devise an efficient and straightforward total synthesis of halichonadin C. A strategy starting from santonin has been studied and developed. The presence of an isopropyl pending group has attracted many synthetic problems. Anyhow, an advanced intermediate comprising the whole skeleton and the crucial nitrogen atom of the target has been reached and provides good hopes for the access to halichonadin C.2- Conceiving a strategy of the stereocontroled access to the central piperidine ring of halichonadins K and L. Several strategies have been evaluated including the recourse to double Michael additions and reactions inspired by Robinson’s tropinone synthesis. The peptidic central core is now accessible in a limited number of steps.Most of the pieces of the puzzle are in our hands at the end of this PhD to secure a rapid access to the complex targets that constitutes halichonadins K and L.- The chapter dedicated to araiosamines (A-D, isolated from sponges of the genus Clathria) is exploratory and allows to propose promising strategies for a bio-inspired synthesis that constitutes true challenges for the organic chemists. One of the challenges to take up is to prepare highly reactive indole aldehyde units that could be foreseen as chemical equivalents of postulated biosynthetic intermediates. A method to generate in situ such units is studied. The first applications have been directed to the synthesis of “Discodermia pyridiniums” and appear to be promising towards the total synthesis of these molecules.The work conducted during this PhD take place in the framework of the “art of total synthesis”. But, in our strategies, the chemical understanding of biosynthetic pathways is never far away.

L’ionomycine est un ionophore produit par la bactérie gram-positive streptomyces conglobatus. Sa synthèse représente un défi, car il possède plusieurs centres chiraux dans un motif polypropylène. De plus, la grande densité d’oxygène sur celui-ci oblige l’utilisation de plusieurs protections orthogonales. Notre stratégie divise l’ionomycine en quatre fragments, trois possédant le motif polypropylène, ainsi qu’un quatrième, bis-tétrahydrofuranne. Les trois premiers sont synthétisés en utilisant une méthodologie puissante développée dans le laboratoire du Pr Spino, qui utilise l’addition d’alkylcyanocuprates sur les carbonates allyliques dérivés de la menthone. Celle-ci permet l’introduction d’une unité propylène, avec un excellent contrôle du centre chiral introduit. Cette méthode est utilisée de manière itérative, afin d’introduire plusieurs unités propylènes. De plus, notre stratégie est hautement convergente, puisque des intermédiaires des fragments plus courts servent de produit de départ pour la synthèse des fragments plus longs. Le dernier fragment, bis-tétrahydrofuranne, a été fabriqué à partir de l’acétate de géranyle, par une polycyclisation d’un diépoxyde chiral, les époxydes ayant été introduits par une époxydation de Shi. Cette synthèse, si complétée, serait la plus courte publiée, avec 24 étapes pour la séquence linéaire la plus longue (51 au total).

Récemment, notre groupe de recherche a mis au point une stratégie de synthèses de composés polycycliques impliquant une séquence de cyclisation de Vilsmeier-Haack et de cycloaddition dipolaire-1,3 intramoléculaire d’ylure d’azométhine. Afin de démontrer l’applicabilité de cette stratégie en synthèse totale, nous avons choisi les alcaloïdes de type aspidospermatane comme cible. Malgré qu’il existe plusieurs synthèses racémiques d’alcaloïdes dans cette famille, la version énantiosélective a été peu explorée. Nous avons d’abord exploré deux approches permettant l’installation du centre de chiralité qui contrôlera la stéréochimie absolue à tous les nouveaux centres chiraux générés lors de l’étape clé (chapitre 1). En dépit de l’obtention d’excès énantiomériques insatisfaisants, nous avons continué la synthèse de manière racémique afin d’optimiser la séquence réactionnelle. Ainsi, nous avons développé la synthèse du premier substrat d’étape clé qui, lorsque soumis aux conditions de cyclisation, n’a malheureusement pas mené au produit désiré. À partir de ce résultat, une optimisation du dipolarophile (chapitre 2), de l’ylure et du nucléophile a débuté. Différents substrats d’étape clé ont été synthétisés à partir de la séquence développée précédemment et ont été soumis aux conditions de cyclisation jusqu’à déterminer la bonne combinaison qui nous a permis d’obtenir le cycloadduit (chapitre 3). Pour finir, des travaux futurs sont suggérés afin d’installer de façon plus efficace le centre de chiralité et de terminer la synthèse énantiosélective des alcaloïdes de type aspidospermatane.

La formation de liaisons C-C constitue un sujet de recherche primordial en chimie organique. Parmitoutes les techniques existantes, la métathèse d’oléfines a constitué une véritable révolution, notamment grâceau développement de catalyseurs efficaces et tolérants vis-à-vis de bon nombre de groupements fonctionnels.Cette réaction a été envisagée ici sur trois cibles d’intérêt biologique : la diospongine A, la nhatrangine A et leberkeleyamide A.De nombreuses molécules naturelles bioactives appartiennent aux familles des 1,7-diarylheptanoïdes et1,9-diarylnonanoïdes. Issue de la première, la diospongine A a dévoilé des propriétés anti-ostéoporotiquesprometteuses. A l’inverse, aucun produit naturel 1,8-diaryloctanoïde n’a encore été rapporté. Désireux d’étudier lapotentielle activité de tels composés, plusieurs séries d’homologues de la diospongine A ont été synthétisées,impliquant la formation d’intermédiaires tétrahydropyraniques communs par cyclisation de Prins, suivi d’uneséquence métathèse croisée / oxydation de Wacker, permettant ainsi l’introduction de la diversité chimique.La nhatrangine A, récemment isolée de la cyanobactérie Lyngbya majuscula, a montré une potentielleactivité contre la lignée cancéreuse CoL-2. Aucune synthèse n’ayant encore été rapportée, quatre déconnectionsont ici été envisagées, impliquant respectivement une métathèse cyclisante, une métathèse croisée, une additionde Michael énantiosélective organocatalysée ou encore une alkylation diastéréosélective selon Myers commeétape clé. Toutes ces approches ont en commun l’utilisation d’une réaction de trans aldolisation. Un intermédiaireavancé a ainsi pu être synthétisé.Le berkeleyamide A, isolé du champignon Penicillium rubrum, est une molécule possédant une activitéinhibitrice micromolaire des enzymes MMP-3 et caspases-1, impliquées notamment dans la croissance descellules cancéreuses. Trois synthèses de ce composé sont déjà décrites dans la littérature, toutes démarrant dupool chiral. Deux approches « rétron » sont ici proposées, impliquant notamment une allylation diastéréosélectived’imine, une métathèse croisée et une cyclisation de type Heck. Le squelette carboné de la molécule a ainsi étéobtenu. / C-C bond formation constitutes a key research field of organic chemistry. Among all existing techniques, olefinmetathesis turned out to be a revolution, especially since efficient and functional groups tolerant catalysts havebeen developed. Herein, the application of this reaction has been considered to three targets of biological interest:diospongin A, nhatrangin A and berkeleyamide A.Numerous bioactive natural products belong to 1,7-diarylheptanoïd or 1,9-diarylnonanoïd families.Springing from the first one, diospongin A revealed promising anti-osteoporotic properties. Conversely, no naturalproduct from 1,8-diaryloctanoïds has been reported to date. Willing to study the potential activity of suchcompounds, several diospongin A homologues series have been synthesized, involving especially a Prinscyclisation for the formation of a common tetrahydropyran scaffold, followed by a cross metathesis / Wackeroxidation sequence, for the introduction of the chemical diversity.Nhatrangin A, recently isolated from the cyanobacteria Lyngbya majuscula, has showed a potentialactivity against the CoL-2 human cancer cell line. As no total synthesis of this molecule has been reported todate, four disconnections have been considered herein, respectively involving a ring closing metathesis, a crossmetathesis, an enantioselective organocatalysed Michael addition or a Myers diastereoselective alkylation as keystep. All these approaches have in common the use of a trans aldol reaction. An advanced intermediate has thusbeen obtained.Berkeleyamide A, isolated from the fungus Penicillium rubrum, possess a micromolar inhibitive activitytoward MMP-3 and caspases-1 enzymes, taking part in particular in cancer cells growth. Three total synthesis ofthis molecule have already been reported, all sharing to start from the chiral pool. Two “retron” approaches havebeen considered herein, involving especially an imine diastereoselective allylation, a cross metathesis and a Hecktype cyclisation. This led to the obtaining of the carbon backbone of the molecule.

Cette thèse décrit un nouvel accès au motif tétrahydrofurane (THF)2,3,5-trisubstitué. Cette stratégie est basée sur une première étape d’addition d’un radical acyle nucléophile sur une oléfine activée de type adduit de Baylis-Hillman,suivie d’une cyclisation réductrice du motif céto-alcool-1,4 ainsi formé. De hauts niveaux de diastéréocontrôles-1,2 et -1,3 ont pu être atteints en utilisant dans ces deux étapes le tris(triméthylsilyl)silane comme agent de transfert d’hydrogène. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse du fragment THF de la gymnodimine puis à la première synthèse totale d’une molécule naturelle tricyclique : le no.2106A. Dans un dernier temps, l’utilisation d’adduits de type aza-Baylis-Hillman a permis d’accéder efficacement à des homologues azotés telles que les pyrrolidines mais également à des composés bicycliques tels que les indolizidinones ou les pyrrolizidines. / This thesis describes a new access to the 2,3,5-trisubstituted tetrahydrofuran moiety. This strategy includes as a first step an addition of an acylradical on to an activated olefin (Baylis-Hillman adduct), followed by a reductive cyclization of the corresponding 1,4-keto-alcohol. High levels of 1,2- and 1,3-stereocontrol were attained using, in these two steps, tris(trimethylsilyl)silane as an hydrogen transfer agent. This methodology was then applied to the synthesis of the Gymnodimine THF fragment and to the first total synthesis of a tricyclic naturalcompound : no.2106A. Finally, the use of aza-Baylis-Hillman adducts led to an efficient access to nitrogen analogues, including pyrrolidines and bicyclic compounds such as indolizidinones or pyrrolizidines.

Le développement de méthodes efficaces de dédoublement cinétique d'amines représente, encore aujourd'hui, un défi en chimie organique. C'est dans ce contexte que nous avons montré que le (1S,2S)-N-acetyl-1,2-bis-trifluoromethanesulfonamidocyclohexane pouvait être utilisé comme réactif d'acylation hautement efficace pour le dédoublement cinétique d'amines propargyliques. En effet, ce réactif est capable de fournir les acétamides correspondants avec des ees pouvant atteindre jusqu'à 96% (τc = 50%)) lorsqu'un sel tel que l'AliquatTM 336 est utilisé alors qu'une inversion de la sélectivité est observée en absence de sel. Nous avons aussi été capable de réaliser le dédoublement cinétique d'amines allyliques (ees jusqu'à 88%, τc = 45%) en utilisant le même donneur d'acyle mais cette fois combiné à un sel d'ammonium supporté recyclable. Enfin, nous avons obtenu des résultats encourageant en développant une méthode catalytique impliquant une espèce chirale et un donneur d'acyle achiral. Une approche synthétique du lyngbouilloside a aussi été étudiée. De précédents travaux au sein de notre groupe ont montré qu'une erreur avait été commise lors de la détermination structurale du produit naturel suggérant une possible inversion du centre stéréogène en C11 qui ne serait donc pas de configuration (R) mais (S). C'est en tenant compte de cette hypothèse que nous avons développer une stratégie de synthèse convergente permettant d'accéder au lyngbouilloside avec le centre en C11 inversé avec l'idée de confirmer notre hypothèse et de réviser la structure initialement décrite. En résumé, la synthèse de l'aglycone du lyngbouilloside a été réalisée en 19 étapes et avec 2% de rendement global. / The development of a general and effective non-enzymatic acylative process for the kinetic resolution (KR) of amines remains, still today, a challenging field of research. In the course of this study, we were able to establish that (1S,2S)-N-acetyl-1,2-bis-trifluoromethanesulfonamidocyclohexane could be used as a highly selective acetylating agent for the kinetic resolution of primary propargylamines affording the corresponding acetamide with ees up to 96% (τc = 50%) when using an ammonium salt such as AliquatTM 336. Interestingly, a reversal of selectivity was observed in the absence of salt. We were also able to promote the kinetic resolution of primary allylamines with unprecedented levels of selectivity (ees up to 88%, τc = 45%) using a fully recyclable solid-supported ammonium salt instead of AliquatTM 336. In addition, we managed to obtain promising results in the development of a catalytic version using an achiral acyl donor in conjunction with a chiral catalyst. A synthetic approach of lyngbouilloside was also studied. Preliminary results in our group showed that the structure of the natural product may had been originally misassigned and suggested a stereochemical reassignment at C11. We managed to synthesize lyngbouilloside aglycone with the reversed stereogenic center at C11 in 19 steps and 2% overall yield.

La cycloaddition [2+2] du dichlorocétène, sur des cycloheptatriènes monosubstitués conduit après expansion de cycle au diazométhane et déshydrohalogénation, de façon régio- et stéréosélective, à des alpha-chlorotriénones. Ces intermédiaires se sont déjà avérés des synthons particulièrement attractifs pour la synthèse totale de produits naturels possédant le squelette bicyclo[5.3.0]décane.L'utilisation d'organozinciques, de cétènes-acétals et des conditions de couplage de Suzuki, nous a permis d'élaborer une approche générale et régiosélective des azulènes polysubstitués parmi lesquels de nombreux sont naturels (guaiazulène, acide chamazulène carboxylique...). Cette méthodologie, également utilisée pour la synthèse d'un azaazulène, a ensuite été améliorée par la mise au point d'une aromatisation directe, toujours en cours d'étude. Après optimisation de notre synthèse de la (+/-)-6-déoxygeigérine, nous avons ensuite réalisé la première synthèse totale de la (+/-)-geigérine de façon hautement stéréosélective, ouvrant ainsi la voie aux guaianolides naturels 6-12 mais également 8-12. Cette approche s'avère donc facilement applicable à la synthèse de nombreux guaianes naturels, voire des diterpènes.

Ce manuscrit présente la synthèse de trois produits naturels (le dolabélide A, la mirabaline et le symbioramide) par catalyse organométallique. En ce qui concerne le dolabélide A, les deux fragments nord et sud ont été préparés et couplés, et sept des onze centres stéréogènes ont été contrôlés par hydrogénation asymétrique catalysée par des complexes chiraux de ruthénium. Pour la mirabaline, l'approche synthétique de trois fragments a été étudiée pour lesquels les motifs 1,2-aminoalcool ont été introduits grâce à un dédoublement cinétique dynamique d'-amino -cétoester par hydrogénation asymétrique. Cette méthode a également été appliquée à la synthèse totale du symbioramide et de sept stéréoisomères.

La présente thèse adresse plusieurs sujets dont les réactions « domino » du laboratoire et leurs utilisation en synthèse totale des produits naturelles à activité biologique importante. La réaction « domino » consiste dans une séquence de réactions en une étape, faisant intervenir un clivage oxydant, une cycloaddition [4 + 2] , une addition électrophile du plomb sur l'ene-acetal cyclique (éther d'énol tricyclique) formé, une expansion de cycle et finalement une acétylation réalisable avec un réactif, le Pb(OAc)4 ou même deux, l'PhI(OAc)2 et le Pb(OAc)4 en un seul pot. Un des objectifs était d'optimiser les réactions de type domino utilisant le Pb(OAc)4, puisque les stratégies de synthèses que nous avons ensuite entrepris étaient basées sur la construction des noyaux cyclohexaniques convenablement substitués. L'objectif central de ma thèse a été la synthèse totale de l'Iridal et de l'acide Galbanique, deux composés A-seco terpéniques, jamai! s synthétisés, en employant la réaction « domino » comme réaction clé pour la formation des structures cyclohexaniques de ces composés. Pour la synthèse de l'acide Galbanique, nous avons opté pour l'utilisation de la (R)–pulégone comme produit de départ, suite à des difficultés rencontrées dans la construction de la double liaison exocyclique tetrasubstituée. En fait, la synthèse a été courte, et efficace jusqu'à la dernière étape, le couplage de la coumarine avec le noyau cyclohexanique. Cette dernière étape s'est avérée problématique, et nous avons de nouveaux fait appel aux micro-ondes. La synthèse de l'antipode de l'acide galbanique nous a permis de confirmer la première structure proposée par Bagirov en 1980 et aussi la configuration absolue. L'Iridal (molécule mère de la famille «iridaceae» et plusieurs autres membres), avec des valeurs IC50 comparables à celles du taxol et de la doxorubicine et moins affectés par des lignées cancéreuses qui développent une résistance multi-drogues, ainsi que des analogues synthétiques, ont été abordés avec succès. Ces cibles ont été choisies pour l'emploi effectif des stratégies de synthèse de cyclohexanes hautement substitués, déjà développées au laboratoire dans la synthèse taxoïde. Le présent travail a permis la construction énantiosélective de plusieurs membres de la famille des iridals, et aussi des analogues de toutes sorte dans les séries iridal et acide galbanique, secodriol, secodrial etc.