Cette thèse décrit un nouvel accès au motif tétrahydrofurane (THF)2,3,5-trisubstitué. Cette stratégie est basée sur une première étape d’addition d’un radical acyle nucléophile sur une oléfine activée de type adduit de Baylis-Hillman,suivie d’une cyclisation réductrice du motif céto-alcool-1,4 ainsi formé. De hauts niveaux de diastéréocontrôles-1,2 et -1,3 ont pu être atteints en utilisant dans ces deux étapes le tris(triméthylsilyl)silane comme agent de transfert d’hydrogène. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse du fragment THF de la gymnodimine puis à la première synthèse totale d’une molécule naturelle tricyclique : le no.2106A. Dans un dernier temps, l’utilisation d’adduits de type aza-Baylis-Hillman a permis d’accéder efficacement à des homologues azotés telles que les pyrrolidines mais également à des composés bicycliques tels que les indolizidinones ou les pyrrolizidines. / This thesis describes a new access to the 2,3,5-trisubstituted tetrahydrofuran moiety. This strategy includes as a first step an addition of an acylradical on to an activated olefin (Baylis-Hillman adduct), followed by a reductive cyclization of the corresponding 1,4-keto-alcohol. High levels of 1,2- and 1,3-stereocontrol were attained using, in these two steps, tris(trimethylsilyl)silane as an hydrogen transfer agent. This methodology was then applied to the synthesis of the Gymnodimine THF fragment and to the first total synthesis of a tricyclic naturalcompound : no.2106A. Finally, the use of aza-Baylis-Hillman adducts led to an efficient access to nitrogen analogues, including pyrrolidines and bicyclic compounds such as indolizidinones or pyrrolizidines.

L'acide malique est un produit naturel peu couteux. Les N,O-acetals dérivés d’acide malique sont régulièrement utilisés en chimie des ions N-acyliminiums endocycliques. L’utilisation de cette classe très populaire de précurseurs d’ions N-acyliminiums stéréopurs est à quelques exceptions près limitée aux di-acétoxylactames. Les couplages par formation de liaisons C-C de ces intermédiaires cationiques avec divers nucléophiles sont souvent décrites pour conduire à un diastéréocontrôle insuffisant. Dans cette éventualité, la séparation du mélange des diastéréoisomères formés peut également être un problème. Par conséquent, le développement de nouveaux N,O-acétals dérivés d'acide malique susceptibles d'améliorer la diastéréosélectivité de ce type d' α-amidoalkylations (et/ou de faciliter la séparation des deux diastéréoisomères), qui sont fréquemment utilisées comme étape clé dans des synthèses multiétapes de produits naturels ou leurs analogues, est souhaitable. Le travail décrit dans ce manuscrit se situe dans ce contexte, il détaille la préparation d'une librairie de nouveaux N,Oacétals stéréopurs et leur utilisation dans de nouvelles transformations, catalytiques et diastéréosélectives basées sur la chimie des ions N-acyliminiums. Cette thèse décrit l'amélioration de la diastéréosélectivité intrinsèque trans des réactions d'α- amidoalkylation d'éthers d'énol silylés par des ions N-acyliminiums optiquement purs dérivés d'acide malique catalysées par le super acide l'acide triflimidique. Nous démontrons que la nature des deux partenaires réactionnels peut être modulée pour améliorer le rapport diastéréoisomérique jusqu'à des valeurs très élevées de 98:2. Dans une seconde phase de ce travail, le développement d'une séquence cascade multicatalytique "one-pot" associant une amidoalkylation intermoléculaire de type Friedel- Crafts acido-catalysée avec une a-hydroarylation intramoléculaire catalysée par des complexes cationiques d'or, est présentée. Cette méthodologie combine deux thèmes en vogue en synthèse organique, à savoir l'organocatalyse et la catalyse à l'or, et permet un accès extrêmement rapide à de nouvelles structures polyhétérocycliques complexes fusionnées chirales. / Malic acid is an inexpensive natural product which is widely used as a chiral source in natural product synthesis. N,O-acetals derived from malic acid are regularly used in N-acyliminium ions endocyclic chemistry. The use of this very popular class of iminium ion precursors is mainly limited to stereopure 4,5-di-acetoxy lactams, the C-C bond coupling reactions of which with various nucleophiles are frequently reported to exhibit insufficient diastereocontrol. Moreover, the subsequent separation of the resulting mixture of diastereoisomers might also be an issue. Hence, developing novel N,O-acetalic malic acid derivatives is desirable in order to improve the diastereoselectivity of this type of α-amidoalkylation reactions (and/or to facilitate the separation of diastereomers) which are frequently used as a pivotal step in the context of multi-step syntheses of natural products and analogues. The work described in this manuscript lies in this context, with the preparation of a library of novel stereopure N,O-acetals and their subsequent use in new, catalytic and diastereoselective transformations based on N-acyliminiums ions chemistry. This thesis firstly describes the improvement of the intrinsic trans diastereoselectivity of the α-amidoalkylation reactions of silyl enol ethers with N-acyliminium ions derived from malic acid, generated in situ under triflimidic acid catalysis. It is shown that the structure of both reaction partners can be tuned to raise diastereomeric ratios to very high levels up to 98:2. In a second phase of this work, the development of a multicatalytic cascade sequence involving an intermolecular Friedel-Crafts type -amidoalkylation catalyzed by triflimidic acid, followed by an intramolecular hydroarylation catalyzed by cationic gold(I) complexes, is presented. The methodology developed in this second part of our work combines two hot contemporary topics of organic synthesis, namely organocatalysis and gold catalysis, and allows extremely fast access to new, sophisticated fused polyheterocyclic chiral structures.

L’objectif de ces travaux de thèse a consisté en le développement de nouveaux accepteurs sulfonylés pour l’élaboration de processus multicomposants radicalaires originaux. De nouvelles réactions de carbo-arylation, carbo-oximation et carbo-alcénylation d’oléfines ont ainsi été mises au point. Nous avons, dans un premier temps, étudié la faisabilité de nouvelles réactions de carbo-hétéroarylation basées sur deux modes d’activation des hétérocycles. Cette méthodologie s’est toutefois révélée être un réel défi en raison de la non-complémentarité des polarités du système, entrainant la formation de plusieurs réactions secondaires et des rendements assez faibles.Dans une seconde partie nous avons étudié le diastéréocontrôle lors de réactions de carbo-oximation d’allylsilanes et d’esters chiraux. Lors de ces processus, les produits de carbo-oximation sont obtenus avec de bons niveaux de diastéréocontrôle mais avec des rendements modestes en raison de l’encombrement stérique et de l’apparition de réactions secondaires. La configuration relative des diastéréoisomères majoritaires n’a pas encore pu être établie avec certitude, mais des modèles d’état de transition peuvent toutefois être proposés afin de prédire la stéréochimie la plus favorable.Dans le but de nous affranchir de l’utilisation d’une quantité stoechiométrique de diétain nous avons également développé de nouveaux accepteurs bi-fonctionnels capables d’agir à la fois comme accepteurs de radicaux nucléophiles et comme sources de radicaux électrophiles via l’α-scission du radical alkylsulfonyle généré. Nous avons mis au point une méthode de préparation de ces accepteurs extrêmement simple et efficace permettant l’accès à une large série de composés.Dans une dernière partie nous avons étendu les résultats obtenus lors des réactions de carbo-alcénylation en préparant de nouveaux accepteurs halogénés et sulfonylés très appauvris en électron par la présence de groupements électroattracteurs. Nous avons finalement réalisé un premier test concluant de carbo-alcénylation à partir d’un vinylsulfoxyde permettant d’envisager la réalisation de ces réactions en version énantiosélective à partir de vinylsulfoxydes énantioenrichis. / This thesis consists in the development of new sulfonylated acceptors for the elaboration of original free-radical multicomponent processes. Thereby, we have developed new free-radical carbo-arylation, carbo-oximation and carbo-alkenylation processes onto olefins.We have first studied the feasibility of new free-radical carbo-heteroarylation based on two different way of activation. This process proved to be very challenging due to the mismatch polarity between the different components, leading to the formation of side reactions and therefore relatively poor yield.In a second part, we examined the diastereocontrol arising from carbo-oximation of chiral allylsilanes and allylic esters. Carbo-oximation products are obtained with high level of selectivity, albeit in modest yields, due to steric hindrance and the formation of side-products. The relative configuration of the major diastereoisomer could not be established, but transition state models may be proposed to predict the most favorable stereochemistry. In order to overcome the use of stoechiometric amount of tin, we have developed new bi-functional reagents which can act both as a trap for nucleophilic radicals as well as a source of electrophilic radical via α-scission of generated alkylsulfonyl radicals. We have developed a very simple and efficient method for the preparation of these acceptors allowing an access to a wide range of compounds.In the final part, we extended the results obtained in the carbo-alkenylation reactions by preparing new activated halogenated and sulfonylated acceptors containing electron-withdrawing groups. We finally carried out a successful test on a carbo-alkenylation reaction using a vinylsulfoxide, offering an entry toward the development of such reactions in an enantioselective series starting from enantioenriched vinylsulfoxides.