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Orientador: Lucia Helena Brito Baptistella / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-13T13:35:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dias_AntonioJoseLorenoGiunti_M.pdf: 5019027 bytes, checksum: 793b74a23edeff208e44d910299edd57 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: O a-(-)-bisabolol e um sesquiterpeno abundante na natureza e pouco utilizado, como material de partida para rotas sintéticas. Neste trabalho, alguns métodos para a obtenção de anéis tetraidrofuranos (THF) 2,2,5 trissubstituídos a partir do a-(-)-bisabolol foram estudados, como aqueles utilizando de reações syn-oxidativas com o uso de PCC, e principalmente com o uso de AmCPB, MMPP, Oxone® e t-BuOOH/Cp2TiCl2. Este último sistema de reagentes levou a melhores resultados, onde o óxido de bisabolol B foi obtido com 74% de rendimento, 1:30h de reação e proporção trans/cis de 3:1. Pequenas transformações de grupos funcionais permitiram a preparação de análogos de fragmentos portando anéis THF 2,2,5 trissubstituídos da (+)-tuberina, do venustatriol e do 23-acetato de tirsiferol, compostos de origem terpenica que apresentam atividade citoestática e/ou citotóxica in vitro comprovadas. Apesar de aparentemente simples, algumas dessas tranformações do anel THF se mostraram surpreendentes, como uma acetilação da hidroxila terciária do óxido de bisabolol, que só foi bem sucedida utilizando anidrido acético puro e irradiação por microondas, ou ainda uma ozonólise de olefina trissubstituída cuja redução por NaBH4 levou a produção de um ceto-álcool. De posse dos análogos terpenicos, estudos foram iniciados para a obtenção de um análogo da (+)-tuberina. Para tal, a porção fenol amina da tuberina foi sintetizada à partir de produtos obtidos comercialmente. Foram feitas reações de benzoilação e uma desbenzoilação seletiva e alguns experimentos para o acoplamento entre as porções fenol amina e a parte terpência. No entanto, estes testes de acoplamento não levaram a bons resultados e exigem melhor investigação. Adicionalmente bons resultados de alguns testes sobre atividade antineoplásica in-vitro de intermediários derivados do a-(-)-bisabolol foram bem interessantes, indicando um promissor campo de pesquisa, pois epóxidos derivados do óxido de bisabolol B apresentaram alta seletividade às células de tumores renais da linhagem 786-0 / Abstract: The a-(-)-bisabolol is a widespread natural sesquiterpene not usually used as starting material on synthetic routes. In this work, some methods for the preparation of 2,2,5 trisubstituted tetrahydrofurans (THF) from a-(-)-bisabolol were studied, as the use of PCC for the syn-oxidatives additions and the use of MCPA, MMPP, Oxone® and t-BuOOH/Cp2TiCl2 for cycloetherification reactions. Better results were obtained with the last reagent system, that produced the bisabolol oxide B in 74% yield, reaction time of 1:30h and trans/cis relation of 3:1. Functional group modifications of the 2,2,5-trisubstituted tetrahydrofuran system lead to some analogues of the fragments of some in-vitro cytostatic or cytotoxic terpenic compounds, like (+)-tuberine, venustatriol and thyrsiferol 23-acetate. Some of these THF transformations showed themselves surprising, as the acetylation of the tertiary hydroxyl of bisabolol oxide B, which best result was reached using pure acetic anhydride and microwave radiation, or an interesting trisubstituted olefin ozonolysis followed by NaBH4 reduction , that leads to a keto-alcohol derivative. With the terpenic compounds in hands, studies were performed to obtain a (+)-tuberine analogue. The phenol amine of tuberine fragment was prepared from commercial compounds. Reactions of benzoilation and selective debenzoilations were performed and then some coupling reactions between the terpenic and phenol structures were tried. A better investigation of these coupling reactions is still necessary. Addicionally, in-vitro tests for antineoplasic activity of some intermediates obtained from a-(-)-bisabolol were performed, and interesting results were observed, showing a promising research field; epoxides derivate from bisabolol oxide B showed good selectivity against 786-0 renal cells carcinoma / Mestrado / Quimica Organica / Mestre em Química

Os compostos heterocíclicos oxigenados possuem grande destaque devido à ocorrência em substâncias com atividade biológica, e por sua alta aplicabilidade como intermediários sintéticos e blocos de construção. Neste sentido, estudou-se a obtenção de diidrofuranos e tetraidrofuranos via ciclofuncionalização de β-cetoamidas e β-hidroxiamidas convenientemente substituídas. As metodologias envolveram agentes eletrofílicos como iodo, reagentes de selênio e telúrio, e sais de mercúrio. A preparação das β-cetoamidas α-substituídas partiu dos β-cetoésteres correspondentes. Com a finalidade de confeccionar derivados tetraidrofurânicos assimétricos, foi investigada a síntese de β-hidroxiamidas α-substituídas com controle estereoquímico. Estudou-se sistemáticas de redução diastereosseletiva de γ-sulfinil-β-cetoamidas assimétricas, reações de crômio-Reformatsky e condensação-alquilação \"one pot\" com enolatos de amidas quirais. / Heterocyclic rings with oxygen atom possess large interest due their occurrence in biologically active compounds and their synthetic applicability in building blocks construction. In this way, it was studied the obtainment of dihydrofurans and tetrahydrofurans via cyclofunctionalization of substituted β-ketoamides and β-hydroxyamides. The methodologies applied electhophilic agents as iodine, selenium and tellurium reagents, and mercury salts. The protocol to afford the α-substituted β-ketoamides used the respective β- ketoesters as starting materials. Aiming to produce asymmetric tetrahydrofurans, it was studied the α-substituted β- hydroxyamides synthesis over stereochemistry control. To perform this propose were investigated stereocontrolled reductions of chiral γ-sulfinyl-β-ketoamides, chromium- Reformatsky aldol reactions and the one-pot condensation-alkylation protocol.

Cette thèse décrit un nouvel accès au motif tétrahydrofurane (THF)2,3,5-trisubstitué. Cette stratégie est basée sur une première étape d’addition d’un radical acyle nucléophile sur une oléfine activée de type adduit de Baylis-Hillman,suivie d’une cyclisation réductrice du motif céto-alcool-1,4 ainsi formé. De hauts niveaux de diastéréocontrôles-1,2 et -1,3 ont pu être atteints en utilisant dans ces deux étapes le tris(triméthylsilyl)silane comme agent de transfert d’hydrogène. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse du fragment THF de la gymnodimine puis à la première synthèse totale d’une molécule naturelle tricyclique : le no.2106A. Dans un dernier temps, l’utilisation d’adduits de type aza-Baylis-Hillman a permis d’accéder efficacement à des homologues azotés telles que les pyrrolidines mais également à des composés bicycliques tels que les indolizidinones ou les pyrrolizidines. / This thesis describes a new access to the 2,3,5-trisubstituted tetrahydrofuran moiety. This strategy includes as a first step an addition of an acylradical on to an activated olefin (Baylis-Hillman adduct), followed by a reductive cyclization of the corresponding 1,4-keto-alcohol. High levels of 1,2- and 1,3-stereocontrol were attained using, in these two steps, tris(trimethylsilyl)silane as an hydrogen transfer agent. This methodology was then applied to the synthesis of the Gymnodimine THF fragment and to the first total synthesis of a tricyclic naturalcompound : no.2106A. Finally, the use of aza-Baylis-Hillman adducts led to an efficient access to nitrogen analogues, including pyrrolidines and bicyclic compounds such as indolizidinones or pyrrolizidines.

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Os compostos heterocíclicos oxigenados possuem grande destaque devido à ocorrência em substâncias com atividade biológica, e por sua alta aplicabilidade como intermediários sintéticos e blocos de construção. Neste sentido, estudou-se a obtenção de diidrofuranos e tetraidrofuranos via ciclofuncionalização de β-cetoamidas e β-hidroxiamidas convenientemente substituídas. As metodologias envolveram agentes eletrofílicos como iodo, reagentes de selênio e telúrio, e sais de mercúrio. A preparação das β-cetoamidas α-substituídas partiu dos β-cetoésteres correspondentes. Com a finalidade de confeccionar derivados tetraidrofurânicos assimétricos, foi investigada a síntese de β-hidroxiamidas α-substituídas com controle estereoquímico. Estudou-se sistemáticas de redução diastereosseletiva de γ-sulfinil-β-cetoamidas assimétricas, reações de crômio-Reformatsky e condensação-alquilação \"one pot\" com enolatos de amidas quirais. / Heterocyclic rings with oxygen atom possess large interest due their occurrence in biologically active compounds and their synthetic applicability in building blocks construction. In this way, it was studied the obtainment of dihydrofurans and tetrahydrofurans via cyclofunctionalization of substituted β-ketoamides and β-hydroxyamides. The methodologies applied electhophilic agents as iodine, selenium and tellurium reagents, and mercury salts. The protocol to afford the α-substituted β-ketoamides used the respective β- ketoesters as starting materials. Aiming to produce asymmetric tetrahydrofurans, it was studied the α-substituted β- hydroxyamides synthesis over stereochemistry control. To perform this propose were investigated stereocontrolled reductions of chiral γ-sulfinyl-β-ketoamides, chromium- Reformatsky aldol reactions and the one-pot condensation-alkylation protocol.

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