Peu d'études spécifiques ont précédemment été consacrées à la construction de diols-1,3 syn fonctionnalisés en α par une double liaison. En revanche, la synthèse de triols-1,3,5 ayant fait l'objet de nombreuses publications ultérieures, il nous est paru intéressant, avant d'exposer nos résultats, de consacrer une première partie aux méthodes existant dans la littérature pour la synthèse diastéréosélective de ces polyols. Nous présenterons ensuite notre stratégie générale pour élaborer ces deux types de structures. Celle-ci fait intervenir un précurseur commun aisément accessible, la vinylsulfone I et est représentée sur le schéma rétrosynthétique ci-contre. Notre approche pour élaborer des triols 1,3,5 repose sur un couplage de type Julia entre la β-hydroxysulfone II – obtenue de manière diastéréosélective à partir de I – et un composé carbonylé. Cette approche sera développée au cours d'une seconde partie. Notre troisième partie sera consacrée à la construction de diols 1,3-syn fonctionnalisés en α par une double liaison. Ceux-ci pourraient être obtenus, après couplage de I sur un composé carbonylé conduisant à un intermédiaire IV, par une séquence addition conjuguée/élimination, suivie d'une réduction de la sulfone vinylique. Une dernière partie sera consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de déprotection des éthers de triéthylsilyle mise en évidence au cours de nos travaux.

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la synthèse du fragment C12-C25 de la Thuggacine A, macrolide antibiotique, par deux voies de synthèse. La première voie de synthèse nous a permis de créer 4 des 5 centres stéréogéniques à partir du (R)-glycéraldéhyde acétonide. L'étape-clé d'induction asymétrique a montré que les 3 centres C18 à C20 présentent une configuration relative syn présente dans la Thuggacine A mais que les centres C17-C18 sont anti-configurés, configuration confirmée par cristallographie du composé 84. Les faibles rendements ainsi qu'un contrôle insuffisant de la diastéréosélectivité de ces 4 centres asymétriques nous ont conduit à étudier une stratégie de synthèse alternative. La deuxième voie de synthèse nous a permis d'obtenir le fragment C13-C25 en 10 étapes linéaires et avec un très bon contrôle de la stéréochimie des 5 centres stéréogéniques créés. Les 4 centres asymétriques C-17 à C-20 ont été construits grâce à deux réactions d'aldolisations type Evans, tandis que l'addition d'un allényl-stannane a permis l'introduction stéréosélective du centre C-16. / The herein presented study is concerned by the synthesis of the C12-C25 fragment of Thuggacine A, a potent antibiotic macrolide, through two distinct synthetic pathways. The first synthetic pathway enabled us to form 4 among 5 stereogenic centers from (R)-glyceraldehyde acetonide. The key induction asymmetric step showed that the 3 chiral centers C18-C20 were formed with a syn-configuration as in Thuggacine A and the C17-C18 stereocenters were anti-configurated, a result confirmed by X-ray cristallography of compound 84. Low yields and low diastereocontrol of these four chiral centers led us to envisage an alternative synthetic strategy. The second synthetic pathway enabled us ti obtain the C13-C25 fragment within ten linear steps and a high diastereocontrol of the five required stereogenic centers. The 4 chiral centers C-17 to C-20 were formed through two Evans's aldolization steps while the stereochemistry of the C16 center was secured by an allenyl-stannane homologation.

Les « glycoligands » sont des complexants obtenus par fonctionnalisation avec des bases de Lewis de structures centrales de type sucre. Nous avons fait varier de manière sys tématique la nature d'une plateforme centrale monosaccharidique (pyrannoses et furannoses de configurations et conformations variées) dans le cadre de l'étude des complexes dérivés de ligands contenant trois fonctions éther de 2-picolyle (ligands « triéther »). Nous avons considéré également des ligands « aminoéther » et « diamino » obtenus respectivement par fonctionnalisation de dérivés de type aminodésoxy-furannose et diaminodidésoxy-furannose. Les propriétés de complexation de cette famille de ligands pour les cations divalents 3d (Mn . . . Cu) ont été appréciées à travers des études structurales (diffraction des rayons X) et spectroscopiques. Divers complexes ont été étudiés par dichroïsme circulaire prouvant le caractère diastéréosélectif de la réaction de complexation et mettant en évidence une corré- lation empirique entre la conformation des cycles pyrannosique ou furannosique et la forme du signal. Dans un exemple choisi, la complexation a été caractérisée thermodynamiquement (par titration calorimétrique isotherme) afin de mettre en évidence l'effet de l'inclusion du site de chélation dans une structure cyclique. L'activité de type superoxyde dismutase d'un glycocomplexe diamino de manganèse s'oxydant à l'état Mn(III) en solution aqueuse aérobie a été mesurée à l'aide du test de McCord-Fridovich.

L'acide malique est un produit naturel peu couteux. Les N,O-acetals dérivés d’acide malique sont régulièrement utilisés en chimie des ions N-acyliminiums endocycliques. L’utilisation de cette classe très populaire de précurseurs d’ions N-acyliminiums stéréopurs est à quelques exceptions près limitée aux di-acétoxylactames. Les couplages par formation de liaisons C-C de ces intermédiaires cationiques avec divers nucléophiles sont souvent décrites pour conduire à un diastéréocontrôle insuffisant. Dans cette éventualité, la séparation du mélange des diastéréoisomères formés peut également être un problème. Par conséquent, le développement de nouveaux N,O-acétals dérivés d'acide malique susceptibles d'améliorer la diastéréosélectivité de ce type d' α-amidoalkylations (et/ou de faciliter la séparation des deux diastéréoisomères), qui sont fréquemment utilisées comme étape clé dans des synthèses multiétapes de produits naturels ou leurs analogues, est souhaitable. Le travail décrit dans ce manuscrit se situe dans ce contexte, il détaille la préparation d'une librairie de nouveaux N,Oacétals stéréopurs et leur utilisation dans de nouvelles transformations, catalytiques et diastéréosélectives basées sur la chimie des ions N-acyliminiums. Cette thèse décrit l'amélioration de la diastéréosélectivité intrinsèque trans des réactions d'α- amidoalkylation d'éthers d'énol silylés par des ions N-acyliminiums optiquement purs dérivés d'acide malique catalysées par le super acide l'acide triflimidique. Nous démontrons que la nature des deux partenaires réactionnels peut être modulée pour améliorer le rapport diastéréoisomérique jusqu'à des valeurs très élevées de 98:2. Dans une seconde phase de ce travail, le développement d'une séquence cascade multicatalytique "one-pot" associant une amidoalkylation intermoléculaire de type Friedel- Crafts acido-catalysée avec une a-hydroarylation intramoléculaire catalysée par des complexes cationiques d'or, est présentée. Cette méthodologie combine deux thèmes en vogue en synthèse organique, à savoir l'organocatalyse et la catalyse à l'or, et permet un accès extrêmement rapide à de nouvelles structures polyhétérocycliques complexes fusionnées chirales. / Malic acid is an inexpensive natural product which is widely used as a chiral source in natural product synthesis. N,O-acetals derived from malic acid are regularly used in N-acyliminium ions endocyclic chemistry. The use of this very popular class of iminium ion precursors is mainly limited to stereopure 4,5-di-acetoxy lactams, the C-C bond coupling reactions of which with various nucleophiles are frequently reported to exhibit insufficient diastereocontrol. Moreover, the subsequent separation of the resulting mixture of diastereoisomers might also be an issue. Hence, developing novel N,O-acetalic malic acid derivatives is desirable in order to improve the diastereoselectivity of this type of α-amidoalkylation reactions (and/or to facilitate the separation of diastereomers) which are frequently used as a pivotal step in the context of multi-step syntheses of natural products and analogues. The work described in this manuscript lies in this context, with the preparation of a library of novel stereopure N,O-acetals and their subsequent use in new, catalytic and diastereoselective transformations based on N-acyliminiums ions chemistry. This thesis firstly describes the improvement of the intrinsic trans diastereoselectivity of the α-amidoalkylation reactions of silyl enol ethers with N-acyliminium ions derived from malic acid, generated in situ under triflimidic acid catalysis. It is shown that the structure of both reaction partners can be tuned to raise diastereomeric ratios to very high levels up to 98:2. In a second phase of this work, the development of a multicatalytic cascade sequence involving an intermolecular Friedel-Crafts type -amidoalkylation catalyzed by triflimidic acid, followed by an intramolecular hydroarylation catalyzed by cationic gold(I) complexes, is presented. The methodology developed in this second part of our work combines two hot contemporary topics of organic synthesis, namely organocatalysis and gold catalysis, and allows extremely fast access to new, sophisticated fused polyheterocyclic chiral structures.

La synthèse de β-aminoacides, analogues structurels des -aminoacides, constitue un enjeu essentiel dans le développement d'oligopeptides. Un long travail a été mené sur le comportement des β-peptides (enchaînement de β-aminoacides) ainsi que les peptides mixtes (mélange d'β- et β- aminoacides). Il en résulte que la préférence conformationnelle des β-aminoacides va induire l'apparition d'une structure tridimensionnelle ordonnée de l'oligopeptide. Ainsi, plusieurs types d'hélices, des feuillets et des coudes ont été observés sur des β-oligopeptides. En plus de cette fascinante particularité, les β-peptides et les peptides mixtes ont montré une grande stabilité vis-à-vis des enzymes digestives. Ces caractéristiques sont importantes dans le développement de nouveaux médicaments, mimes de structures protéiques. Au laboratoire, nous travaillons sur le β-aminoacide cyclobutanique comme bloc de construction de structures moléculaires élaborées dont les β-peptides. La partie bibliographique, scindée en deux parties, décrit la synthèse deβ-aminoacides carbocycliques puis les différents types de structures secondaires obtenus à partir de peptides composés de β-aminoacides. Des travaux ont été menés sur les β-aminoacides cycliques à 6, 5 et à 4 chaînons. Cependant, aucuns travaux n'ont été décris sur le trans-β-aminoacide cyclobutanique " trans-ACBC ". Nous avons entrepris d'accéder au cis- et trans-ACBC optiquement enrichis et nous avons mis au point deux voies de synthèse à l'échelle multigramme. L'étape clé, commune aux deux synthèses et la photocycloaddition [2+2] entre l'éthylène et un partenaire ènone pour créer le cyclobutane. A l'aide de méthodes de couplages peptidiques, nous avons préparé le dimère, le tétramère, l'hexamère et l'octamère du 1R,2R- trans-ACBC. Grâce à plusieurs techniques de caractérisation couramment utilisées dans l'étude conformationnelle de polypeptides, nous avons pu déterminer avec certitude l'existence d'une hélice- 12 dès l'hexamère. En parallèle, nous avons mené une étude complète de modélisation moléculaire qui nous a conduits à un résultat identique. Ce travail sur la synthèse des ACBC optiquement pures et sur le comportement des β-peptides cyclobutaniques complète le tableau des β-peptides carbocycliques. Nous envisageons de préparer des β-aminoacides cyclobutaniques fonctionnalisés, afin de construire des β-peptides structurés, destinés à une application en chimie médicinale.

Les phosphinosucres appelés aussi « phostines » sont des analogues phosphorés des sucres pyranoses et des C-arylglycosides. L'évaluation biologique de ses composés a révélé une activité anticancéreuse des phosphinosucres sur les cellules de glioblastome multiforme, un cancer particulièrement malin et invasif qui ne possède pas de solution thérapeutique. Dans le but de comprendre les mécanismes d'action des phosphinosucres et la stéréo-dépendance de leur activité biologique, la caractérisation des diastéréomères de « phostines » a été menée. Suite à cette détermination structurale, le développement de synthèses diastéréosélectives a permis d'obtenir un mélange fortement enrichi en diastéréomère le plus actif par une séquence réactionnelle qui a mis en jeu une réaction d'oxydation de phosphinosucres -hydroxylés en α-cétophosphinosucres, suivie d'une réduction diastéréosélective. Afin d'améliorer l'activité antiproliférative des phosphinosucres, une diversification chimique a été réalisée. Les variations du groupement aryle lié à l'atome de phosphore nous ont amené à développer une synthèse des aryl-hydrogénophosphinates qui a permis d'obtenir une large variété de ces composés. Par la suite, les aryl-hydrogénophosphinates obtenus ont été engagés dans la synthèse des « phostines ». De plus, des variations chimiques sur le carbone en position α de l'atome de phosphore ont été entreprises et ont permis l'élaboration de plusieurs composés (triflate, azido, amino, déoxy et triazolyles), puis finalement à l'analogue phosphinosucre du N-acétylglucosamine qui a présenté une importante activité anticancéreuse in vitro. / Phosphinosugars also called « phostines » are new cyclic phosphinates, analogs of carbohydrates and C-aryglycosides, with phosphorus atom mimicking the anomeric carbon. Biological screening tests of these compounds revealed an anticancer activity against glioblastoma multiform, a highly invasive and malignant tumor without curative therapy.With the aim of understanding the phosphinosugars mode of action and their stereo-dependent biological activity, characterization of four phosphinosugars diastereomers formed during the chemical process has been performed. After their structural determination, diastereoselective synthesis enabled us to obtain an enriched mixture of the most active diastereomer based on an oxidation of -hydroxyled phosphinosugars in corresponding -keto phosphinosugars followed by a diastereoselective reduction. Thereafter, antiproliferative activity of phoshinosugars was performed by chemical diversification. Modification of the aryl group linked to phosphorus atom led us to develop aryl-hydrogenophosphinate synthesis to create a broad variety of these structures. Then, the expected aryl-hydrogenophosphinates were used for phostines preparation. Furthermore, chemical modifications on the carbon in α position of phosphorus atom were led and furnished several new compounds (triflate, azido, amino, deoxy and triazolyl), as well as the phosphinosugar analog of N-acetylglucosamine which presented in vitro a high anticancer activity.

La trypanosomiase humaine africaine, la maladie de Chagas et les leishmanioses sont des maladies parasitaires qui représentent un problème majeur de santé publique dans de nombreux pays et notamment ceux en voie de développement. Afin de trouver de nouveaux candidat-médicaments contre ces parasites, deux séries chimiques ont été étudiées : les diarylidèneacétones et les 2,6-diaryl-4H-tetrahydrothiopyranones.Précédemment initiée au laboratoire, l'étude approfondie de la série diarylidèneacétone a nécessité la mise au point et l'optimisation de protocoles. Une nouvelle méthodologie de synthèse des (hétéro)diarylidèneacétones dissymétriques par palladocatalyse a ainsi été développée en collaboration avec le Pr. T. J. Müller (Université de Düsseldorf). En dépit d'excellentes activités antiparasitaires, la plupart des diarylidèneacétones synthétisées se sont révélées trop toxiques sur les cellules humaines.Les 2,6-diaryl-4H-tétrahydrothiopyranones et leurs S-oxydes ont été conçues pour résoudre ce problème de toxicité. Agissant comme prodrogues, ces molécules sont susceptibles de régénérer les diarylidèneacétones parentes par β-élimination du groupement soufré intracyclique. Peu décrite dans la littérature, la synthèse diastéréosélective de ces structures a été intégralement mise au point et généralisée à de nombreuses substitutions. Les résultats obtenus prouvent que la toxicité des produits a été grandement diminuée tout en maintenant une activité antiparasitaire importante, ce qui valide l'approche de la stratégie prodrogue. / Human African trypanosomiasis, Chagas disease and leishmaniasis are parasitic diseases that significantly affect the populations and thus the economy of many developing countries. With the aim of developing new therapeutic agents to cure these diseases, we focused our research on two series: the diarylideneacetone and the 2,6-diaryl-4H-tetrahydrothiopyranone series.To complete and expend preliminary results that had been previously obtained in our laboratory, a generalization and an optimization of the protocols was intended. Thus, a novel Palladium-catalyzed synthesis of (hetero)dissymmetric diarylideneacetones was developed and optimized in collaboration with Prof. T. J. Müller (University of Düsseldorf). In spite of excellent antiparasitic activities, most of the diarylideneacetones were toxic toward human cells.2,6-Diaryl 4H-tetrahydrothiopyranones and their related S-oxides were designed to cope with major toxicity issues. Acting as prodrugs, these molecules are prone to undergo β-elimination of the sulfurated intracyclic group, regenerating the parent diarylideneacetone. The diastereoselective synthesis of this scaffold is not extensively described in the literature. Consequently, novel diastereoselective methodologies have been developed and generalized to a wide panel of substitution patterns. Results of the biological assays demonstrated that sulfide and S-oxide prodrugs displayed a lowered toxicity while the potency was maintained, thus confirming the validity of the prodrug strategy.

Les iminosucres constituent une famille de puissants inhibiteurs de glycosidases et glycosyltransférases. Ces propriétés inhibitrices confèrent à ces composés un potentiel thérapeutique important pour diverses maladies (maladies virales et lysosomales, diabète, cancers…). Une méthodologie de synthèse d’iminosucres de type 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées a été récemment mise au point et s’appuie sur la condensation d’un glutaraldéhyde polyhydroxylé et d’une amine chirale, en présence de cyanure de potassium. Le premier objectif de ces travaux de thèse fut l’étude de la réactivité de dérivés du hexahydro-3-phényl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile, obtenu par cette méthodologie de synthèse. A travers cette étude, il nous fut possible de proposer des conditions optimales d’alkylation de ce type de châssis moléculaire en α de la fonction nitrile et de décrire ainsi une dizaine de nouveaux iminosucres. Le second objectif fut l’extension de cette méthodologie à la synthèse de 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de configurations diverses. Ceci permit d’accéder à des 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de type allose, mannose et galactose entre autre, également précurseurs d’iminosucres pipéridiniques. L’hydrogénation du hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile conduit ainsi à un analogue de l’iminosucre naturel D-allo-déoxynojirymicine. Un accès à des iminosucres de type pyrrolidine fut également proposé. La vingtaine de nouveaux iminosucres synthétisés lors de ces travaux de thèse pourront maintenant être soumis à des tests biologiques, en vue de déterminer leurs activités inhibitrices de diverses glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases). / Iminosugars are a family of powerful glycosidases and glycosyltransferases inhibitors. These properties give them an important therapeutic potential towards various diseases (viral and lysosomal diseases, diabetes, cancers…). A fast and efficient methodology have been recently elaborated for the synthesis of trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines. This methodology consists in the condensation of a chiral amine onto a polyhydroxylated glutaraldehyde in presence of potassium cyanide. The first objective of this thesis was the study of the reactivity of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile derivatives, obtained by the methodology previously described. Their modifications were performed by alkylation of the α position to their nitrile. This gave access to ten new iminosugars. The objective of this work was the appplication of the mentioned methodology to the synthesis of configurationally related iminosugars. Trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines mimicking the allose, mannose and galactose configurations were obtained. These compounds were also suitable precursors for piperidine type iminosugars. For example, the hydrogenation of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile afforded an analog of the natural compound D-allo-deoxynojirimycin. An access to pyrrolidine related iminosugars was also proposed. The biological evaluation of the twenty three new iminosugars obtained through this work will be soon performed against various glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases).

Les tétrahydropyranes et les pipéridines sont des motifs que l'on retrouve dans de nombreuses molécules naturelles bioactives. L'intérêt pour ces familles de composés ne cesse de croître. En effet le noyau pipéridine est le troisième motif cyclique le plus retrouvé dans les molécules thérapeutiques après les noyaux phényle et pyridine alors que le tétrahydropyrane prend lui la 6ème place. Il apparaît donc opportun de développer des voies d'accès simples et efficaces afin d'obtenir de façon stéréosélective (diastéréo et/ou énantiosélective) ces motifs structuraux. Les travaux de recherche présentés dans ce manuscrit concernent le développement de deux nouvelles méthodologies de la cyclisation d'aza-Prins. La cyclisation d'aza-Prins permet par la réaction entre une amine homoallylique et un aldéhyde en présence d'un acide (Lewis ou Brønsted) la formation de pipéridine. La première a été développée pour pallier à l'absence dans la littérature de méthodologie applicable à tous types d'amines homoallyliques. Cette nouvelle méthodologie repose sur la promotion de la réaction par un effet synergétique entre un acide de Lewis (TiCl4 1 éq.) et un acide de Brønsted (p-TSA 0.1 éq.). Cette méthodologie a permis l'obtention de pipéridine avec de bons rendements et une excellente diastéréosélectivité a été obtenue selon la nature de l'amine homoallylique utilisé. La deuxième méthodologie qui a été développée permet l'aminolyse de pipéridine-lactone. Ces pipéridine-lactones, obtenues par une réaction d'aza-Prins, sont ainsi aminolysées par un acide aminé en présence d'un promoteur puissant LiNTf2. Ces deux méthodologies combinées nous ont permis d'obtenir divers motifs pipéridines. Un certain nombre de ces pipéridines synthétisées seront testées afin de mettre en évidence une éventuelle activité biologique. / Tetrahydropyrans and piperidines are cyclic motifs found in numerous bioactive natural products. Interest in these families of compounds is continuously growing. Indeed, piperidine is the 3rd most common cyclic motif found in therapeutic molecules after phenyl and pyridine structures, while the tetrahydropyran takes the 6th place. Thus the development of simple and effective methodologies to obtain these structures stereoselectively (diastereo and/or enantioselectively) is of great interest. The research presented in this manuscript concerns the development of two new methodologies for aza-Prins cyclization. These reactions involve condensation of homoallylic amines with aldehydes in the presence of a Lewis or Brønsted acid to give piperidine compounds. The first method was promoted by a synergistic combination of a Lewis acid and a Brønsted acid and employs N-alkyl, N-aryl, and unprotected homoallylamines to efficiently form piperidines with good yields and excellent diastereoselectivity, which was controlled by the nature homoallylamine. The second method allows piperidine-lactone aminolysis in presence of aminoacids with the help of a powerful promoter LiNTf2. These two combined methodologies allowed us to obtain a library of piperidine structures, some of which will be tested in order to assess their possible biological activity.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Ce mémoire présente la synthèse diastéréosélective de dérivés méthylés du fucose en position 2 et 3, ainsi que la synthèse d'analogues du sialyl Lewis X. Ces ligands, spécifiques aux sélectines, serviront d'outils biochimiques et pharmacologiques pour vérifier l'importance des sélectines dans la modulation du processus inflammatoire. Les synthèses totales qui sont présentées utilisent différentes méthodes chimiques modernes. Dans un premier temps, les positions 2 et 3 du fucose sont isolées à l'aide de groupements protecteurs. Les techniques utilisées impliquent la chimie des acétals et des acétals d'étain. En second lieu, les groupements hydroxyles isolés en position 2 et 3 du fucose sont oxydés en cétones, puis convertis en méthylènes. Les réactions étudiées sont la méthylation de ces cétones et aussi l'époxydation de ces méthylènes l'ouverture des époxydes obtenus conduisant à des fucoses méthylés. Le contrôle stéréochimique des réactions de méthylation est fait par chélation et aussi à l'aide d'acides de Lewis encombrés. Les époxydations sont éffectuées avec des peroxydes, des peracides et des dioxyranes pour vérifier la stéréosélectivité de ces réactifs sur les substrats étudiés. Les couplages glycosidiques sont réalisés avec des thiofucosides et aussi avec des trichloroacétimidates. La stéréochimie du carbone anomère est régie par les mécanismes de la paire d'ions et la participation du groupement voisin. Enfin, les composés synthétisés sont testés pour déterminer leur activité dans un test in vitro consistant en une inhibition de l'adhésion de cellules tumorales HL-60 sur les sélectines E et P.