La synthèse de β-aminoacides, analogues structurels des -aminoacides, constitue un enjeu essentiel dans le développement d'oligopeptides. Un long travail a été mené sur le comportement des β-peptides (enchaînement de β-aminoacides) ainsi que les peptides mixtes (mélange d'β- et β- aminoacides). Il en résulte que la préférence conformationnelle des β-aminoacides va induire l'apparition d'une structure tridimensionnelle ordonnée de l'oligopeptide. Ainsi, plusieurs types d'hélices, des feuillets et des coudes ont été observés sur des β-oligopeptides. En plus de cette fascinante particularité, les β-peptides et les peptides mixtes ont montré une grande stabilité vis-à-vis des enzymes digestives. Ces caractéristiques sont importantes dans le développement de nouveaux médicaments, mimes de structures protéiques. Au laboratoire, nous travaillons sur le β-aminoacide cyclobutanique comme bloc de construction de structures moléculaires élaborées dont les β-peptides. La partie bibliographique, scindée en deux parties, décrit la synthèse deβ-aminoacides carbocycliques puis les différents types de structures secondaires obtenus à partir de peptides composés de β-aminoacides. Des travaux ont été menés sur les β-aminoacides cycliques à 6, 5 et à 4 chaînons. Cependant, aucuns travaux n'ont été décris sur le trans-β-aminoacide cyclobutanique " trans-ACBC ". Nous avons entrepris d'accéder au cis- et trans-ACBC optiquement enrichis et nous avons mis au point deux voies de synthèse à l'échelle multigramme. L'étape clé, commune aux deux synthèses et la photocycloaddition [2+2] entre l'éthylène et un partenaire ènone pour créer le cyclobutane. A l'aide de méthodes de couplages peptidiques, nous avons préparé le dimère, le tétramère, l'hexamère et l'octamère du 1R,2R- trans-ACBC. Grâce à plusieurs techniques de caractérisation couramment utilisées dans l'étude conformationnelle de polypeptides, nous avons pu déterminer avec certitude l'existence d'une hélice- 12 dès l'hexamère. En parallèle, nous avons mené une étude complète de modélisation moléculaire qui nous a conduits à un résultat identique. Ce travail sur la synthèse des ACBC optiquement pures et sur le comportement des β-peptides cyclobutaniques complète le tableau des β-peptides carbocycliques. Nous envisageons de préparer des β-aminoacides cyclobutaniques fonctionnalisés, afin de construire des β-peptides structurés, destinés à une application en chimie médicinale.

En collaboration avec les Laboratoires Servier, nous présentons la synthèse d'une nouvelle famille d'inhibiteurs portant un groupe thiol ou carboxyle, développé comme antagoniste du TAFIa en vue d'une nouvelle thérapie antithrombotique et thrombolytique. L'étape clé de cette synthèse consiste en la formation de motifs β-lactames gem-difluorés. Dans ce but, la synthèse chimio- et stéréosélective de β-aminoesters et de β-lactames gem-difluorés à partir du bromodifluoroacétate d'éthyle et d'imines par réaction de Reformatsky a été étudiée. L'influence de paramètres réactionnels variés, la nature de l'amine et de l'aldéhyde, la nature de l'auxiliaire chiral ont été évaluées. De hauts degrés de stéréosélectivité (jusqu'à 98%) ont été obtenus pour les gem-difluoro-β-aminoesters et les gem-difluoroazétidin-2-ones en employant soit le (R)-phénylglycinol soit le (R)-méthoxyphénylglycinol. Nous avons également développé une procédure efficace pour effectuer la synthèse de gem-difluoro-β-lactames racémiques. Ces composés ont été obtenus par réaction de Reformatsky entre le bromodifluoroacétate d'éthyle et diverses imines de la p-méthoxybenzylamine. La synthèse de gem-difluoro-β-aminoesters racémiques est accomplie par réaction de Gilman-Speeter entre un sel d'iminium généré selon la procédure de Katritzky et le bromodifluoroacétate d'éthyle. Après une déprotection efficace de ces gem-difluoro-β-aminoesters et gem-difluoro-β-lactames, nous avons étudié la N-alkylation et la N-acylation pour l'introduction du groupe chélateur du zinc, e.g. un groupe portant un acide carboxylique ou un thiol, ainsi qu'un groupe espaceur. Après déprotection, ces composés ont été évalués pour l'inhibition de la carboxypeptidase U par la Division Angiologie de l'IdRS. Malheureusement tous ces dérivés n'ont présenté qu'une IC50 supérieure à 33 rM. Néanmoins, nous avons développé une méthode générale et efficace pour synthétiser des dérivés pseudopeptidiques gem-difluorés comme des building blocks originaux, avec une large gamme d'application.