Au cours de cette thèse nous nous sommes intéressés à la synthèse d'hétérocycles azotés dérivés de benzazépinones et de composés pyridiniques et pyrimidiniques. Ces travaux ont été menés sous la direction du Pr. Samir Z. Zard au Laboratoire de Synthèse Organique à l'Ecole Polytechnique. Ce manuscrit est composé de cinq chapitres. Dans un premier temps, nous presentons brièvement les grands principes de la chimie radicalaire (Chapitre I), et puis plus particulièrement la chimie radicalaire des xanthates qui a été développée au laboratoire (Chapitre II), afin de familiariser le lecteur à la chimie radicalaire par transfert de xanthate. Le Chapitre III concerne une nouvelle synthèse de benzazépin-2-ones et 5-arylpipéridin-2-ones (ce motif est un précurseur de pipéridines, qui sont au centre de nombreuses molécules bioactives) par voie radicalaire à partir de matières premières simples, via une cyclisation radicalaire sur noyau aromatique de type 7-endo-trig. L'optimisation de l'étape de cyclisation a permis d'obtenir des rendements modérés à excellents. De plus, grâce à la présence de substituents halogènes sur le noyau aromatique, il est possible de combiner ce processus radicalaire avec d'autres réactions importantes, ce qui pourrait avoir des applications intéressantes. Le Chapitre IV traite de la préparation de nouveaux 3,4-disubstitués-5,6-difluoro-7-azaindoles et 7-azaindolines avec de bons rendements par voie radicalaire à partir de la pentafluoropyridine. La formation de ces deux composés comprend la rupture homolytique d'une très forte liaison C-F, ce qui est très rare dans de telles conditions douces. L'efficacité de cette cyclisation radicalaire se trouve être très sensible à la propriété électronique de la substitution en C-4. Sur la base de ce travail, une mini-librairie de composés divers de 7-azaindoles et 7- azaindolines pourrait être créée. Enfin, le dernier chapitre a été réalisé en collaboration avec M. Ling QIN, que j'ai été amené à encadrer au cours de ma thèse. Dans cette partie, nous nous sommes interessés à de nouvelles cyclisations radicalaires de xanthates sur des noyaux hétéroaromatiques bis-azotés. L'un des développements de ce travail est la possibilité d'utiliser des substrats où l'azote non aromatique n'est pas protégé. La méthode pourrait être partiellement étendue à des pyridines. En outre, la première cyclisation radicalaire à l'azote hétéro-aromatique de type 6-endo-trig a également été réalisé. Les développements de ces voies de synthèse a permis de mieux comprendre certains mécanismes réactionnels ainsi que d'en découvrir de nouveaux.

Après une brève introduction générale sur la catalyse au cobalt et les organozinciques, un court premier chapitre est consacré à l'obtention de solutions de bromures d'arylzinc dans l'acétonitrile, contenant du cobalt, et préparées à partir de complexes de cobalt avec les ligands bipyridine et phénanthroline, qui ont été utilisées durant cette thèse. Sont ensuite présentées deux réactions impliquant ces solutions : la première est le couplage de l'arylzincique avec les halo-alcynes, permettant la préparation d'aryl-alcynes diversement substituées. La seconde est l'arylzincation des alcynes internes, dialkyl-alcynes et dérivés du phénylacétylène, réaction permettant la synthèse de vinylzinciques trisubstitués pouvant être transformés en alcènes tri- et tétra-substitués.

La réaction d'alkylation allylique, introduite dans les années 60 par Tsuji et al., a connue un essor considérable ces dernières années. Pour notre part, nous l'avons appliquée à des substrats particuliers ; les carbonates de diénols. Une optimisation des conditions réactionnelles, a permis d'accéder à des buténolides α,α-disubstitués de manière énantiosélective. Ceux-ci ce sont révélés être des synthons particulièrement intéressants, car facilement convertibles en furanones γ substituées via un réarrangement de Cope stéréospécifique. Il a également été possible de les engager dans une séquence réactionnelle comportant une étape de réduction suivie d'une étape d'oxydation, pour obtenir les γ butyrolactones β,β-disubstituées correspondantes. L'utilité synthétique de cette méthode a également été démontrée, en l'appliquant à la synthèse totale des acides (−)-néphrostéranique et (−)-roccélarique. Enfin, cette réaction d'alkylation allylique a été intégrée dans une séquence réactionnelle monotope composée d'un réarrangement de Cope, d'une addition nucléophile et d'une déshydratation, pour accéder de manière efficace à une série de furanes et de pyrroles polysubstitués. Une approche synthétique de la (−)-patéamine A et de son analogue des-méthyle-des-amino patéamine A (DMDA-patéamine A) constitue la seconde partie de ce manuscrit. En effet, nous sommes parvenus à synthétiser et à coupler les trois fragments nécessaires à la formation du macrocycle de la DMDA-patéamine A et à effectuer la réaction clé de cyclisation par métathèse de type diène-ène. Enfin, un intermédiaire avancé de la chaine latérale a également été synthétisé à partir du géraniol.

Ce travail de these a permis le déveloippement de nouvelles reactions de couplage catalysées par des sels de cobalt(II) Le premier chapitre décrit l'allylation cobalta catalysée d'halogénures d'alkyles. La méthode est facile à mettre en œuvre, efficace avec une grande variété d'halogénures d'alkyes et des acétates ou carbonates d'allyle substitués. Les rendements vont de bons à excellents et la tolérance fonctionnelle élevée. Dans le cas d'acétates d'allyle substitués le produit linéaire est obtenu majoritairement ou exclusivement. Quelques expériences ont permis de mettre en lumière la formation d'espèce radicalaire lors du cycle catalytique. Les premiers essais pour étendre cette méthodologie aux couplages allyle-allyle et alkyle-alkyle sont également décrits. Le deuxième chapitre porte sur l'amination catalysée au cobalt d'organozinciques fonctionnalisés en utilisant des N-chloroamines. La procédure est simple et générale et demande des conditions plus douces que celles précédemment décrite, tout en tolérant un très large éventail de substrats, avec une bonne tolérance à de nombreux groupes fonctionnels. Les premiers essais pour étendre la méthodologie à la réaction entre un organozincique et une source électrophile de soufre en vue de former des liaisons C-S sont également exposés. Enfin le dernier chapitre décrit la réaction d'organozinciques engendrés par catalyse au cobalt avec une source " verte " de cyanure électrophile, N-cyano-N-phenyl-p-methyl-benzenesulfonamide (NCTS), pour conduire avec de bons rendements aux arylnitriles correspondants. Des sources analogues de CN+ ont également été testées.

RECHERCHE ET ETUDE DE MOLECULES À ACTIVITE ANTITYROSINASE ET LEUR UTILISATION COMME AGENTS DEPIGMENTANTS EN DERMOCOSMETIQUE Mots clé : Tyrosinase, mélanogenèse, hyperpigmentation. La pigmentation cutanée relève en grande partie d'un phénomène biochimique bien décrit, ayant lieu dans la couche basale de l'épiderme: la mélanogenèse. Elle consiste à produire des pigments, les mélanines qui constituent pour la peau une protection naturelle contre les effets néfastes des UV. Divers dysfonctionnements de la mélanogenèse dus à des agressions extérieures (UV), aux perturbations hormonales ou au vieillissement se traduisent par l'apparition de taches d'hyperpigmentation qui peuvent être particulièrement inesthétiques. Dans ces cas, l'utilisation d'actifs capables de réduire la production des mélanines pourrait permettre de remédier à ces troubles de la pigmentation. La tyrosinase glycoprotéine membranaire et enzyme clé impliquée dans les deux premières étapes de la mélanogenèse, constitue une cible de choix pour atteindre cet objectif. Depuis plusieurs années, la population concernée a eu recours à des inhibiteurs de la tyrosinase mais leur utilisation s'avère peu efficace ou délicate du fait de l'existence de certains effets secondaires. Nous avons pour notre part mis au point et synthétisé des polyphénols de type aurone, chromone ou dérivés des acides caféique et férulique en vue d'une utilisation en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase. Leur évaluation in vitro sur trois modèles et plus particulièrement sur la tyrosinase de mélanocytes humains en culture, a permis d'identifier quelques aurones et dérivés des acides caféique et férulique ayant un fort potentiel en tant qu'inhibiteur de la tyrosinase humaine. Après une étude de relation structure-activité, il s'avère que l'activité de ces molécules est globalement liée à la présence de groupements phénol, qui leur permettent vraisemblablement de mimer la structure des substrats naturels de l'enzyme (L-tyrosine ou L-DOPA) ou de chélater le cuivre indispensable à son activité. De plus, les molécules sélectionnées sont pour la plupart naturelles et ont montré une faible toxicité in vitro aux doses efficaces. Ceci laisse donc présager un possible développement pour une utilisation en dermocosmétique.

Dans le milieu marin, toute surface immergée est rapidement colonisée par des bactéries, puis par d'autres micro-organismes, conduisant à la formation de structures tridimensionnelles complexes appelées biofilms. Cette étape est généralement suivie par l'installation de macro-colonisateurs. Néanmoins, un certain nombre d'organismes marins, tels que les macro-algues, présentent des surfaces peu épiphytées à l'échelle macroscopique. Des algues méditerranéennes (Taonia atomaria et Dictyota spp.) ont été sélectionnées dans le cadre de ces travaux de thèse pour leur capacité à conserver leur surface peu colonisée. Cependant, des observations de leurs surfaces par microscopie ont montré l'existence de biofilms diversifiés à la surface de leurs thalles. Le but de cette thèse est de mieux comprendre les mécanismes de médiation chimique entre ces algues et les bactéries associées à leur surface. La première partie de ce travail a été consacrée à l'étude du rôle de molécules d'origine algale vis-à-vis de l'adhésion de bactéries marines. Pour cela, la composition chimique totale des algues sélectionnées a été analysée conduisant à l'isolement et à la caractérisation structurale de 12 molécules, dont trois se sont révélées être originales. L'activité anti-adhésion de la majorité de ces composés a ensuite été évaluée : le 1-O-octadecenoylglycérol s'est avéré être le produit le plus actif (20 µM < CE50 <55 µM). La deuxième partie a été dédiée plus particulièrement à l'étude du métabolome de surface de T. atomaria dans le but d'évaluer son implication dans les interactions écologiques entre l'algue et les bactéries associées à sa surface. Un protocole d'obtention et d'analyse spécifique des extraits surfaciques a tout d'abord été développé. Ce protocole est basé sur le trempage des thalles dans des solvants organiques et un contrôle de l'intégrité des cellules membranaires des algues y est associé. L'échantillonnage a été effectué mensuellement à Carqueiranne (Nord-ouest de la Méditerranée, France) durant la période allant de février à juillet 2013. Les résultats obtenus montrent qu'un sesquiterpène est exprimé majoritairement à la surface de l'algue. Il a été démontré que ce composé inhibe l'adhésion de souches bactériennes de référence tout en restant inactif vis-à-vis de celles isolées à la surface de l'algue. Une telle spécificité n'a pas été observée ni dans le cas de biocides commerciaux, ni pour les autres métabolites produits par T. atomaria. Dans un second temps, un suivi saisonnier des extraits de surface ainsi que des communautés bactériennes associées a été effectué par métabolomique (LC-MS) et DGGE, respectivement. Des fluctuations saisonnières de ces deux paramètres ont été reportées sans mettre en évidence de corrélation évidente entre eux. La présence de la molécule majeure de surface durant tout le suivi saisonnier a été notée ainsi que sa capacité à diffuser dans l'eau de mer. Enfin, l'étude de l'implication potentielle des bactéries associées à T. atomaria dans le contrôle du biofilm a été entreprise en évaluant l'activité de leurs extraits vis-à-vis de l'adhésion de souches de référence. En conclusion, nous émettons l'hypothèse que T. atomaria pourraient contrôler partiellement le biofilm associé à sa surface en faisant intervenir des métabolites spécifiques.

Les complexes de lanthanides, grâce à un temps de décroissance de luminescence élevé, sont parmi les sondes les plus sensibles puisqu'ils permettent une mesure de luminescence en temps résolu. Ces complexes sont à la base de certaines technologies permettant, in vitro et/ou in cellulo, la détection d'interactions entre biomolécules et/ou leur quantification et localisation. Elaborer des complexes de lanthanides présentant un maximum d'absorption au-delà de 350 nm reste un des défis majeurs alors qu'à ces rayonnements UV le matériel biologique se dégrade moins. Un chélate luminescent d'Eu(III) fondé sur une structure original bis-pyridinylpyrazine possédant un maximum d'absorption à 345 nm, stable jusqu'à 355 nm, a été synthétisé. Un analogue portant une fonction bioconjugable a permis, après activation par un réactif de couplage homo-bifonctionnel, de marquer des anticorps anti c-myc et anti HA. La deuxième partie du projet porte sur le développement de sondes lanthanidiques photoréactives capables de détecter spécifiquement, puis de s'accrocher de façon covalente à des protéines d'intérêt taguées (polyHis ou polyAsp), afin de suivre leur trafic cellulaire et leurs interactions avec d'autres biomolécules. Idéalement, l'étape de reconnaissance devrait avoir lieu entre l'étiquette et le cation métallique suivi par l'accrochage covalent initié par photoactivation. Ceci devrait conduire à une modulation du signal émis par le marqueur lanthanidique. Pour ce faire, différents complexes comportant des benzophénones, azido-coumarines ou quinolinones ont été synthétisés.

Nous avons réalisé la synthèse de nouvelles indolizidines polyhydroxylées, analogues de la swainsonine, inhibiteurs potentiels de glycosidases et d'urées cycliques de conformation restreinte portées par une pipéridine, agents permettant de contrôler la prolifération de cellules tumorales. Ces deux familles de composés ont été préparées à partir d'une pipéridine clé, obtenue par réaction de Mannich intramoléculaire entre le trans-4-oxo-buténoate d'éthyle et une bétâ-aminocétone protégée sous forme d'acétal. Dans un premier temps, nous avons synthétisé une indolizidine tri-hydroxylée en série racémique et en série optiquement pure en 10 étapes. En vue d'accroître l'activité inhibitrice, nous avons mis au point la synthèse d'une indolizidine tétra-hydroxylée possédant un groupement hydroxyle supplémentaire sur le cycle pipéridinique, nécessitant la préparation de la bétâ-aminocétone protégée optiquement pure correspondante. Les activités de ces deux indolizidines précédemment préparées en série racémique et en série optiquement pure ont été évaluées sur six enzymes commerciales. Seule l'indolizidine racémique tétra-hydroxylée s'est révélée être un inhibiteur sélectif de la bétâ-galactosidase d'Aspergillus oryzae (Ki 157 µM). Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé des urées cycliques de conformation restreinte par réaction de l'intermédiaire clé, sur différents isocyanates commerciaux, suivie d'une cyclisation de Michael hautement stéréosélective. L'activité antiproliférative de ces nouveaux composés a fait l'objet d'une évaluation sur trois lignées cellulaires humaines, mais ils ne se sont malheureusement pas révélés cytotoxiques. Enfin, nous avons utilisé la réactivité de l'intermédiaire clé pour synthétiser différents types de molécules : des thiourées cycliques et des composés comportant une guanidine cyclique à 5 ou 6 chaînons constituant le squelette de base d'un produit naturel, la cylindrospermopsine

Ce travail de thèse s'intéresse d'une part aux dimères rigides de tétrathiafulvalène (TTF) et à la modulation de la valence mixte intramoléculaire et, d'autre part, à des dérivés tris(TTF) possédant la capacité de conduire par auto-assemblage à des organogels et fibres, éventuellement présentant une chiralité supramoléculaire. Lors d'une première partie, des composés de type (TTF)2(XY) (X = PPh, Y = PPh ou SiMe2) ont été synthétisés et caractérisés par diffraction de rayons X sur monocristal. Leur réactivité et chimie de coordination ont été étudiées et l'état de valence mixte intramoléculaire dans les espèces oxydées a été caractérisé par des moyes spectroscopiques et théoriques. Dans la deuxième partie, une nouvelle famille de composés qui allient propriétés électroactives, grâce aux unités TTF, avec un haut degré d'organisation supramoléculaire hélicoïdale est introduite. Le composé Ph[CONH-bipy-NHCO-TTF(SEt)2]3 montre des bonne propriétés de gélation dans les solvants chlorés. Un xérogel, formé par deux types de fibres, est obtenu et devient conducteur à la suite du dopage à l'iode. Les composés (S)- et (R)-Ph[CONH-bipy-NHCO-TTF(S-2-méthylbutyle)2]3, possédant des groupes isopentyle chiraux, forment des fibres d'une seule hélicité, comme indiqué par des études de microscopie optique et électronique de balayage, de spectroscopie de dichroïsme circulaire et par calculs de mécanique moléculaire et de dynamique moléculaire.

La thèse intitulée ≪ Polymères fonctionnalisés avec des chromophores pour des applications en photovoltaïque, photonique et médecine ≫ est structurée en trois chapitres portant sur: a) l'obtention de chromophores et de nouveaux matériaux pour les cellules solaires à base de colorant; b) l'obtention de dérivés de fullerène C60 présentant une absorption élevée; c) l'obtention d'une plateforme permettant la fixation d'une antenne collectrice de lumière PDI-C60 intégrant un groupe fonctionnel libre réactif; d) l'obtention des cristaux photoniques polymères et leur utilisation dans la modification des émissions du colorant et la construction d'hétérostructures complexes intégrant ces colorants. Dans le premier chapitre sont présentés des nouveaux matériaux pour cellules solaires à base de colorant en vue de construire des cellules solaires à l'état solide en utilisant des polymères pour remplacer l'électrolyte liquide. Des stratégies pour améliorer l'efficacité des cellules en utilisant un colorant qui présente une meilleure capacité d'ancrage à la couche de TiO2, et l'utilisation des quantum dots particules pour l'augmentation du taux d'injection d'électrons ont été testées. Dans le deuxième chapitre est présentée l'obtention des nouvelles antennes collectrices de lumière à base de fullerène. Des adduits fullerènes phtalocyanine ont été obtenus et le transfert d'électrons a été prouvé par spectroscopie de fluorescence. Une dyade PDI-C60 a été attachée avec succès sur une chaîne de polymère pour augmenter la processabilité afin d'envisager des applications dans les cellules solaires organiques. Dans le troisième chapitre ont été analysées les propriétés optiques des cristaux photoniques et d'hétérostructures complexes modifiées aves des colorants.