Le système spirocyclique [6.4] est un motif récurrent dans un certain nombre de produits naturels tels que les Lancifodilactones, les Micrandilactones ou les Rubriflordilactones. Ces structures polycycliques représentent un défi synthétique pour les chimistes organiciens puisqu’elles présentent au moins neuf centres stéréogènes dont plusieurs sont quaternaires. L’objectif principal de ce travail était de développer de nouvelles réactions métallo-catalysées, et de les utiliser comme étape clé afin d’obtenir rapidement et efficacement le squelette polycyclique de ces composés. La première partie de ces travaux a été consacrée au développement d’une nouvelle réaction domino pallado-catalysée donnant accès, selon les conditions employées, à différents cœurs polycycliques de nortriterpénoïdes issus d’une même famille, de manière totalement diastéréosélective. Cette séquence domino de trois réactions en un seul pot permet donc la synthèse unifiée de différents squelettes de produits naturels isolés du genre Schisandra, en une seule étape. Une approche au squelette tétracyclique ABCD de la Lancifodilactone F appliquant cette méthodologie pour la construction du motif spirolactone a été envisagée. Un cycle D hautement fonctionnalisé a ainsi été synthétisé de manière diastéréosélective via un réarrangement d’Ireland-Claisen et une réaction de métathèse cyclisante. Une réaction de cyclopropanation intramoléculaire et la réaction domino devraient permettre d’obtenir, par la suite, le squelette complet de la Lancifodilactone F. Dans une deuxième partie, deux approches aux coeurs CDEF et ACDE de la Rubriflordilactone A ont été développées autour d’une même réaction clé, c’est-à-dire une cycloaddition [2+2+2] d’un composé triynique permettant d’accéder en une seul étape au squelette tricyclique CDE. Le motif tétracyclique ACDE devrait être rapidement accessible après quelques aménagements de la voie de synthèse initiale. / The spiro [6.4] ring system is a recurring structural motif in numerous natural products such as Lancifodilactones, Micrandilactones and Rubriflordilactones. These polycyclic structures represent a synthetic challenge for organic chemists. Indeed, these molecules present at least nine stereogenic centers including several quaternary ones. The main goal of this work was to develop new metal-catalyzed reactions as key steps to obtain quickly and efficiently the polycyclic core of those natural products. The first part of these studies was dedicated to the development of a new palladium-catalyzed domino reaction leading to, depending on the conditions used, different polycyclic cores of nortriterpenoids coming from the same family, in a totally diastereoselective manner. This domino sequence of three reactions allowed the collective synthesis of various skeletons of natural products isolated from the Schisandra genus, in one pot. An approach to the tetracyclic core of Lancifodilactone F applying this methodology for the construction of the spirolactone moiety was then envisaged. A highly functionalized cycle D was synthetized in a diastereoselctive way via an Ireland-Claisen rearrangement and a ring closing metathesis reaction. Afterwards, an intramolecular cyclopropanation followed by the domino reaction should allow an access to the ABCD skeleton of Lancifodilactone F. In the last part, two approaches to the CDEF and ACDE cores of Rubriflordilactone A were developed around the same key reaction: a [2+2+2] cycloaddition of an acyclic triynic compound. The tricyclic skeleton CDE was reached at once in a single step. The ACDE tetracyclic moiety should be quickly accessible after few modifications of the initial strategy.

Le système spirocyclique (7,5) est un motif récurrent dans un certain nombre de produits naturels tels que les Micrandilactones ou les Rubriflordilactones. Ces structures polycycliques représentent un réel défi synthétique pour les chimistes organiciens puisqu'elles présentent au moins neuf centres stéréogènes dont plusieurs sont quaternaires. L'objectif principal de ce travail était de développer de nouvelles réactions de cycloaddition [3+2] et de les utiliser comme étape clé afin d'obtenir rapidement et efficacement le squelette polycylique de ces composés. La première partie de ces travaux a été consacrée au développement d'une réaction de cycloaddition [3+2] intra- et intermoléculaire mettant un jeu un nouveau partenaire dipolarophile, les γ-alkylidènes-buténolides. Cette étape clé conduit à la formation de cycloadduits hautement fonctionnalisés de façon rapide et efficace avec d'excellents rendements et de façon hautement chimio-, régio- et diastéréosélective. De plus, des calculs théoriques ont permis d'appréhender le mécanisme réactionnel entre un 2-diazo-1,3-cétoester et la protoanémonine catalysé par un sel de rhodium mis en jeu dans ce type de processus et ainsi d'expliquer les résultats obtenus.Dans une deuxième partie, deux approches aux cœurs ABC et CD de la micrandilactone C ont été développées mettant respectivement en jeu une cycloaddition [3+2] formellement intermoléculaire utilisant un lien de type acétal de silicium et suivie par une réaction de Diels Alder. Ainsi, le motif tétracyclique devrait être rapidement accessible après quelques aménagements de la voie de synthèse initiale. / The spiro (7, 5) ring system is a recurring structural moiety in numerous natural products such as Micrandilactones and Rubriflordilactones. In term of complexity, these polycyclic structures represent a synthetic challenge for organic chemist. Indeed, these molecules present at least nine stereogenic centres including several quaternary ones. The main goal of this work was to use unprecedented partners in the [3+2] cycloaddition reaction to obtain quickly and efficiently the polycyclic core of those natural products. The first part of these studies was dedicated to the development of an intra- and intermolecular [3+2] cycloaddition using for the first time a γ-alkylidene-butenolide dipolarophile. This approach provides rapid and facile access to highly functionalised polycyclic molecules along with excellent regio-, chemo- and stereoselectivities. In addition, thanks to computational studies an overall picture of the mechanism of the intermolecular rhodium catalysed [3+2] cycloaddition between 2-diazo-1,3-ketoester and protoanemonin was apprehended, and experimental results have been rationalised.Finally, two approaches to the ABC and CD cores of Micrandilactone C were developed using respectively a formal intermolecular [3+2] cycloaddition reaction in presence of a silicon acetal linker followed by a Diels Alder reaction. The ACDE tetracyclic moiety should be quickly accessible after few modifications of the initial strategy.

Les analogues de nucléosides ont reçu une attention particulière en raison de leurs importantes applications anticancéreuses et antivirales. Dans cette thèse, de nouveaux analogues nucléosidiques de type 1′,2′-cis et 1′,2′-trans ribo portant un centre stéréogénique quaternaire fonctionnalisé en position C3′ ont été synthétisés par des réactions de N-glycosylation stéréosélectives, qui ont été contrôlées en installant différents types de groupes protecteurs sur le C2′ substituant hydroxyle. Le précurseur acyclique critique de 2,4-syn diol a été obtenu par réduction diastéréosélective d’une β-hydroxycétone en utilisant la délivrance d'hydrure intermoléculaire. Une approche pour une séparation facile des 2,4-syn et 2,4-anti diols par protection/déprotection acétonide a été établie, de sorte que le 2,4-syn diol pur puisse être rapidement accessible par oxydation allylique successive et protection acétonide. Une stratégie alternative a également été développée pour la préparation d'analogues nucléosidiques en C1′-β de type ribo portant un centre quaternaire C3′ avec un groupe hydroxyle C5′ libre. Dans cette stratégie, les diacétates de type ribo ont servi de donneur de glycosyle qui ont été synthétisés à partir d’une époxydation diastéréosélective d’un précurseur de glycal. La réaction énantiosélective consécutive de Mukaiyama aldol et le transfert d'allyle intramoléculaire de radicaux libres catalysé par photoredox ont été établis et développés dans notre laboratoire pour installer le centre stéréogénique quaternaire. Des nucléosides 5′-triphosphates portant soit une purine soit une pyrimidine ont ensuite été synthétisés et sont testés contre le cancer et les infections virales. De plus, l'analogue L-1′,2′-cis-4′-thionucléoside portant un centre quaternaire stéréogénique fonctionnalisé en position C3′ avec un substituant hydroxyle en C2′ a été synthétisé par une stratégie acyclique avec 1′,2′-syn thioaminal précurseur, qui a subi une cyclisation intramoléculaire de type SN2 de type S1′→C4′. Le 1′,2′-syn thioaminal a été synthétisé par une addition de nucléobase diastéréosélective sur un dithioacétal. / Nucleoside analogues have received extensive attention due to their important anticancer and antiviral applications. In this thesis, novel 1′,2′-cis and trans ribo-like nucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ quaternary stereogenic center were synthesized using stereoselective N-glycosylation reactions, which were controlled by installing different types of protecting groups on the C2′ hydroxyl substituent. The critical acyclic 2,4-syn diol precursor was obtained by diastereoselective reduction of a β-hydroxy ketone using intermolecular hydride delivery. An approach for easy separation of the 2,4-syn and 2,4-anti diols through acetonide protection/deprotection was established to rapidly access the pure 2,4-syn diol through successive allylic oxidation and acetonide protection. An alternative strategy was also developed for the preparation of ribo-like C1′-β nucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ quaternary center with a free C5′ hydroxyl group. In this strategy, ribo-like diacetates served as the glycosyl donors which were synthesized from a diastereoselective epoxidation of a glycal precursor. A consecutive enantioselective Mukaiyama aldol reaction followed by a photoredox catalyzed free radical intramolecular allyl transfer were established and developed in our lab to install the all-carbon quaternary stereogenic center. Nucleoside 5′-triphosphates bearing either a purine or a pyrimidine nucleobase were then synthesized and are currently being tested against cancer and viral infections. In addition, L-1′,2′-cis-4′-thionucleoside analogues bearing an all-carbon C3′ stereogenic quaternary center along with a C2′ hydroxyl substituent were synthesized using an acyclic strategy from a 1′,2′-syn thioaminal precursor followed by a S1′→C4′ intramolecular SN2-like cyclization. The 1′,2′-syn thioaminal was synthesized by a diastereoselective nucleobase addition onto a dithioacetal.