Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la synthèse du fragment C12-C25 de la Thuggacine A, macrolide antibiotique, par deux voies de synthèse. La première voie de synthèse nous a permis de créer 4 des 5 centres stéréogéniques à partir du (R)-glycéraldéhyde acétonide. L'étape-clé d'induction asymétrique a montré que les 3 centres C18 à C20 présentent une configuration relative syn présente dans la Thuggacine A mais que les centres C17-C18 sont anti-configurés, configuration confirmée par cristallographie du composé 84. Les faibles rendements ainsi qu'un contrôle insuffisant de la diastéréosélectivité de ces 4 centres asymétriques nous ont conduit à étudier une stratégie de synthèse alternative. La deuxième voie de synthèse nous a permis d'obtenir le fragment C13-C25 en 10 étapes linéaires et avec un très bon contrôle de la stéréochimie des 5 centres stéréogéniques créés. Les 4 centres asymétriques C-17 à C-20 ont été construits grâce à deux réactions d'aldolisations type Evans, tandis que l'addition d'un allényl-stannane a permis l'introduction stéréosélective du centre C-16. / The herein presented study is concerned by the synthesis of the C12-C25 fragment of Thuggacine A, a potent antibiotic macrolide, through two distinct synthetic pathways. The first synthetic pathway enabled us to form 4 among 5 stereogenic centers from (R)-glyceraldehyde acetonide. The key induction asymmetric step showed that the 3 chiral centers C18-C20 were formed with a syn-configuration as in Thuggacine A and the C17-C18 stereocenters were anti-configurated, a result confirmed by X-ray cristallography of compound 84. Low yields and low diastereocontrol of these four chiral centers led us to envisage an alternative synthetic strategy. The second synthetic pathway enabled us ti obtain the C13-C25 fragment within ten linear steps and a high diastereocontrol of the five required stereogenic centers. The 4 chiral centers C-17 to C-20 were formed through two Evans's aldolization steps while the stereochemistry of the C16 center was secured by an allenyl-stannane homologation.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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La thèse est divisée en trois chapitres indépendants. Chimie du β-lactames : Synthèse d'α-éthylène et d'α-alkylidène-β-lactames en utilisant la réaction de Kinugasa. Chimie de l'acylsilane : application d'une réaction aldolique intramoléculaire asymétrique sur un dérivé d'acylsilane nouvellement synthétisé. - Chimie médicinale: synthèse de nouvelles molécules à but anticancéreux.Dans le premier chapitre la réaction de Kinugasa a été appliquée pour la première fois à des alcynes vrais, portant en position propargylique un groupe partant permettait d'accéder directement et en une étape aux méthylène- et alkylidene β-lactames recherchés. Dans le second chapitre, la synthèse de molécules originales possédant à la fois une fonction acylsilane et un aldéhyde en position éloignée, et l'aldolisation intramoléculaire asymétrique a été explorée. Dans le dernier chapitre, notre objectif était de restaurer les propriétés apoptotiques au sein des cellules cancéreuses afin d'obtenir de nouveaux composés à activité antitumorale. A partir de données obtenues par modélisation moléculaire, nous avons fait le design de plusieurs séries d'analogues d'un inhibiteur connu(MIM-1) de la protéine anti-apoptotique Mcl-1. Huit composés ont été synthétisés et testés pour trois types de cellules cancéreuses (sein, ovaire et le mélanome). / The thesis is divided into three chapters:- β-lactams chemistry: synthesis of α-methylene and α-alkylidene-β-lactams using the Kinugasa reaction.- Acylsilane chemistry : applying asymmetric intramolecular aldol reaction on a newly synthesized acylsilane derivatives. - Medicinal chemistry: synthesis of new molecules with anticancer aimes. In the first chapter, Kinugasa reaction was applied for the first time with an alkyne bearing a nucleofuge in propargylic position that allowed us to discover a way of synthesis of exoalkylidene β-lactams. In the second chapter, a new acylislane derivatives bearing an aldehyde functional group in a remote position of the molecule were prepared, and asymmetric intramolecular aldolization reaction was performed. In the last chapter, our goal was to reinduce the pro-apoptotic properties in cancer cells in order to obtain new antitumor compounds. Starting from data obtained through molecular modeling studies, we designed and prepared several series of analogs for a known inhibitor (MIM-1) of the anti-apoptotic protein Mcl-1. Eight compounds have been synthetized and screened towards three types of cancer cells (breast, ovarian and melanoma).