Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La cycloaddition [2+2] du dichlorocétène, sur des cycloheptatriènes monosubstitués conduit après expansion de cycle au diazométhane et déshydrohalogénation, de façon régio- et stéréosélective, à des alpha-chlorotriénones. Ces intermédiaires se sont déjà avérés des synthons particulièrement attractifs pour la synthèse totale de produits naturels possédant le squelette bicyclo[5.3.0]décane.L'utilisation d'organozinciques, de cétènes-acétals et des conditions de couplage de Suzuki, nous a permis d'élaborer une approche générale et régiosélective des azulènes polysubstitués parmi lesquels de nombreux sont naturels (guaiazulène, acide chamazulène carboxylique...). Cette méthodologie, également utilisée pour la synthèse d'un azaazulène, a ensuite été améliorée par la mise au point d'une aromatisation directe, toujours en cours d'étude. Après optimisation de notre synthèse de la (+/-)-6-déoxygeigérine, nous avons ensuite réalisé la première synthèse totale de la (+/-)-geigérine de façon hautement stéréosélective, ouvrant ainsi la voie aux guaianolides naturels 6-12 mais également 8-12. Cette approche s'avère donc facilement applicable à la synthèse de nombreux guaianes naturels, voire des diterpènes.

Ce travail de these a permis le déveloippement de nouvelles reactions de couplage catalysées par des sels de cobalt(II) Le premier chapitre décrit l'allylation cobalta catalysée d'halogénures d'alkyles. La méthode est facile à mettre en œuvre, efficace avec une grande variété d'halogénures d'alkyes et des acétates ou carbonates d'allyle substitués. Les rendements vont de bons à excellents et la tolérance fonctionnelle élevée. Dans le cas d'acétates d'allyle substitués le produit linéaire est obtenu majoritairement ou exclusivement. Quelques expériences ont permis de mettre en lumière la formation d'espèce radicalaire lors du cycle catalytique. Les premiers essais pour étendre cette méthodologie aux couplages allyle-allyle et alkyle-alkyle sont également décrits. Le deuxième chapitre porte sur l'amination catalysée au cobalt d'organozinciques fonctionnalisés en utilisant des N-chloroamines. La procédure est simple et générale et demande des conditions plus douces que celles précédemment décrite, tout en tolérant un très large éventail de substrats, avec une bonne tolérance à de nombreux groupes fonctionnels. Les premiers essais pour étendre la méthodologie à la réaction entre un organozincique et une source électrophile de soufre en vue de former des liaisons C-S sont également exposés. Enfin le dernier chapitre décrit la réaction d'organozinciques engendrés par catalyse au cobalt avec une source " verte " de cyanure électrophile, N-cyano-N-phenyl-p-methyl-benzenesulfonamide (NCTS), pour conduire avec de bons rendements aux arylnitriles correspondants. Des sources analogues de CN+ ont également été testées.

Les réactions de couplage croisé catalysées par des métaux de transition permettant la formation de liaisons C-C et C-hétéroatome sont à la base de la synthèse d’intermédiaires clefs pour la chimie pharmaceutique, la chimie supramoléculaire et la chimie des matériaux. Cependant, certains catalyseurs métalliques utilisés sont reconnus comme étant assez coûteux ou toxiques. Le développement de catalyseurs alternatifs peu coûteux et écologiques, tels que les catalyseurs à base de cobalt qui ont déjà montré leur efficacité pour la formation de liaisons C-C, fait donc l’objet d’études. Nous avons décidé d’utiliser des organozinciques aromatiques fonctionnalisés, obtenus facilement à l’aide d'une réaction catalysée par CoBr2, dans des réactions de couplage catalysées par CoBr2 avec des chloro-diazines et -triazines aboutissant à la synthèse d’aryldiazines et -triazines. Des organozinciques benzyliques ont également pu être utilisés dans ces réactions permettant la synthèse de benzyltriazines. Nous avons également envisagé l’utilisation d’autres types de substrats. Des réactions de couplage catalysées par CoBr2 entre des organozinciques aromatiques et des méthylthiopyrimidines ou le 2- méthylthiobenzo[b]thiazole ont ainsi été réalisées, conduisant à la synthèse de 2,4- diarylpyrimidines ou de 2-arylbenzo[b]thiazoles. Nous avons également étudié la réactivité des dérivés du benzonitrile dans les couplages directs catalysés par CoBr2 avec des halogénures aromatiques basés sur l’activation de la liaison C-CN pour former des biaryles. Enfin, des réactions de couplage croisé C-N entre des halogénures aromatiques et l’aniline conduisant à la synthèse de diarylamines ont été étudiées / Transition metal-catalyzed cross-coupling reactions allowing the formation of C-C or C-Heteroatom bonds underlie the synthesis of key intermediates for pharmaceutical, supramolecular chemistry and material sciences. Thereby, the development of these methodologies is prominent and an increasing number of studies are devoted to these processes. However, some metallic catalysts are known to be rather expensive or toxic. Consequently, the development of alternative sustainable catalysts such as cobalt or ironbased catalysts has been studied over the past few years. Cobalt-catalysts have been little-used although they have shown to be effective for various C-C bond forming reactions. Functionalized arylzinc reagents can be readily obtained from the corresponding arylhalides using a CoBr2-catalyzed reaction. First we envisioned using these arylzinc reagents in CoBr2-catalyzed cross-coupling reactions with chlorodiazines and chlorotriazines leading to aryldiazines and aryltriazines. Benzylzinc reagents had also been used in these reactions and we synthesized various benzyltriazines in this manner. We also studied whether we can use other kind of substrates in these reactions. Thus, we performed CoBr2-catalyzed cross-coupling reactions between arylzinc reagents and methylthiopyrimidines or methylthiobenzo[b]thiazole derivatives leading to 2,4-diarylpyrimidines and 2- arylbenzo[b]thiazole. Then, we studied the reactivity of benzonitrile derivatives in direct cross-coupling reactions with arylhalide based on C-CN bond activation using CoBr2 as catalyst. Finally, we also carried out the study of CoBr2-catalyzed C-N cross-coupling reactions for the synthesis of diarylamines

Les réactions multicomposants sont des réactions faisant intervenir au minimum trois composés pour la préparation d'un produit contenant la majeure partie des atomes de départ. Elles constituent l'un des procédés les plus performants en synthèse organique. En diminuant les coûts et les rejets par rapport aux réactions classiques de chimie organique, elles sont également plus économes et plus respectueuses de l'environnement. De plus, en permettant la formation rapide et efficace d'une large librairie de molécules complexes à partir de substrats simples, elles représentent un outil à forte valeur ajoutée dans le domaine pharmaceutique pour l'élaboration de chimiothèques. Face à ces enjeux, le laboratoire a développé en 2006 une réaction multicomposants de type Mannich entre des organozinciques, des amines et des aldéhydes. Cette réaction permet la synthèse efficace d'une variété importante de diarylméthylamines, dont la structure amine α,α-disubstituée est rencontrée dans de nombreux composés d'intérêt pharmacologique.A partir de ces travaux, il a été envisagé d'étendre la réaction multicomposants à la préparation de β-amino esters N-protégés. La réaction a été mise au point à partir d'un acrylate, d'une imine préformée et d'un organozincique aromatique formé in situ dans des conditions de type Barbier. Ces conditions opératoires présentent l'avantage d'éviter l'étape préliminaire de formation de l'organométallique.Par la suite, lors d'essais portant sur le développement d'une réaction à quatre composants entre un aldéhyde, un sulfonamide, un acrylate et un halogénure aromatique, nous avons observé, lorsque le manganèse est utilisé comme réducteur du bromure de cobalt, la formation majoritaire d'un diarylméthylsulfonamide résultant d'une nouvelle réaction à trois composants entre l'aldéhyde, l'amine primaire et le dérivé halogéné. Les conditions opératoires ont donc été optimisées afin de synthétiser de nombreuses diarylméthylsulfonamides.Enfin, en se basant sur la différence de réactivité des deux atomes de brome d'un composé dibromé, il a été envisagé la synthèse en deux étapes d'indolines en partant de bromure de benzyle ortho-bromé, par l'intermédiaire d'une réaction de Mannich benzylique puis une seconde étape d'amination aromatique intramoléculaire, catalysée au palladium. / Multicomponent reactions are processes in which at least three starting materials react together to form a product containing most of the starting atoms. They constitute one of the most efficient processes in synthetic organic chemistry. They are also more economical and environmentally friendly than classic organic reactions. Moreover, since they allow a straightforward access to large libraries of compounds containing the same core unit, they represent a valuable tool for pharmaceutical industries, especially for high-throughput screening. In 2006, the laboratory developed a Mannich-type multicomponent reaction between aromatic organozinc compounds, aldehydes and secondary amines allowing the efficient preparation of diarylmethylamines. These structures, and more generally the α,α-disubstituted amine core unit, are found in a large range of compounds displaying diverse pharmacological properties. On the basis of this work, it was planned to extend the reaction to other families of compounds, N-protected β-amino esters and diarylmethylsulfonamides. In the first part of this work, a range of β-amino esters have been prepared starting from in situ-generated aromatic organometal compounds (Barbier-like conditions), acrylates and preformed sulfonylimines. These conditions present the advantage to avoid the pre-formation of the organometallic compound. Thereafter, during tests pertaining to the development of a four component reaction between an aldehyde, a sulfonamide, an acrylate and an aromatic halide, it was observed the major formation of diarylmethylsulfonamide resulting from the three-component reaction between the aldehyde, the primary amine and the halide, when manganese is used as the reducer of cobalt bromide. The experimental conditions were thus optimized in order to synthesize many diarylmethylsulfonamides.Lastly, based on the difference of reactivity between benzylic and aromatic C-Br bonds, it was described the two-step synthesis of various 1,2-substituted indolines starting from ortho-brominated benzyl bromide by means of a benzylic Mannich-like reaction followed by palladium-catalyzed intramolecular amination of the aromatic ring

Les cyclopropanes sont des motifs structuraux importants en chimie médicinale. Parmi les synthèses existantes du fragment aminocyclopropane, les réactions dérivées de la réaction de Kulinkovich, appliquées aux amides et aux nitriles, sont des méthodes simples d'accès. Cependant, il n'existe pas de version asymétrique efficace. Dans une première partie, l'étude de l'utilisation de complexes de titane optiquement actifs pour la préparation de spirolactames chiraux à partir de cyanoesters a été réalisée. Ce travail a permis de mettre au point une méthode d'évaluation rapide de ligands chiraux dont leur criblage a montré que les composés de la famille du Taddol fournissent les meilleurs excès énantiomériques. L'énantiosélectivité demeure cependant actuellement trop faible pour présenter un intérêt en synthèse. Dans une seconde partie, la synthèses de carbinamines tertiaires, un autre motif important, a été étudié à partir d'acylcyanhydrines et d'organométalliques. En particulier, la synthèse d'une bibliothèque d'acides aminés quaternaires a été entreprise à partir d'hydroxyamides. L'incorporation de deux organométalliques différents sur des acylcyanhydrines a été également effectuée conduisant à l'obtention d'hydroxyamides chiraux sous forme racémique. Enfin, l'emploi de réactifs organozinciques allyliques nous a permis d'accéder à de très bons rendements en produits de double addition. Ces hydroxyamides ont été ensuite valorisés comme précurseurs de plateformes multifonctionnelles pour la ligation chimique. / Cyclopropylamines are important scaffolds in medicinal chemistry. Among the syntheses of the aminocyclopropane moiety, the Kulinkovich-related reactions applied to amides and nitriles furnish straightforward access. However, no efficient asymmetric version has been published to date. In a first part, the study of optically active titanium complexes for the preparation of chiral spirolactams from cyanoesters has been undertaken. This work allowed us to setup a quick evaluation method for chiral ligands whose screening revealed that Taddol and its derivatives lead to the best enantiomeric excesses. However, the enantioselectivity remains too low for synthetic purposes. In a second part, the synthesis of tertiary carbinamines, another important scaffold, has been studied from acylcyanohydrins and organometallics. Notably, the synthesis of a quaternary aminoacids library was achieved. The incorporation of two different organometallics on acylcyanohydrins was also undertaken, leading to the preparation of chiral hydroxyamides in a racemic fashion. Lastly, very good yields in double addition products were obtained by using allylic organozinc reagents. The obtained hydroxyamides were used as precursors of polyfunctional linkers for the chemical ligation.